DUR和DUE法评价恶性淋巴瘤患者的用药情况

蒋利亚，杨鑫骥，沈 斌

0 引言

恶性淋巴瘤(Malignant lymphoma，ML)是血液淋巴系统的恶性肿瘤，年发病率以10%～20%的速度递增，位列我国癌症发病率与死亡率前十位[1]。目前，ML主要采取化疗、放疗和造血干细胞移植等方法，取得完全缓解以期获得长期生存是治疗ML的最终目标[2]。抗肿瘤药物的使用，使患者在获得治疗的同时常不可避免地伴有毒副作用产生，而药物的不合理使用又将最终影响治疗效果。本文采用药物利用评价(Drug utilization review，DUR)及药物利用评估(Drug utilization evaluation，DUE)法，对我院ML住院患者抗肿瘤药物的使用情况进行综合分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例选择 利用PASS临床药学管理软件导出我院2016年上半年出院ML患者，纳入化疗病例74例，男40例，女34例，年龄46～81岁，中位年龄57岁。

1.2 资料采集 设计Excel表格，收集患者的基本信息、疾病诊断、检查资料、用药情况、药品不良反应(Adverse drug reaction，ADR)及治疗效果等进行统计。

1.3 评价指标

1.3.1 DUR指标 采用WHO推荐的限定日剂量(Defined daily dose，DDD)作为测定药物利用的单位，以用药频度(Defined daily dose system，DDDs)和药物利用指数(Drug utilization index，DUI)为指标评价ML患者抗肿瘤药物利用的合理性[3]。DDD值以药品说明书为准，为治疗ML的成人平均日剂量。DDDs=总用药量/该药DDD值。DUI=DDDs/实际用药天数，DUI>1表明日处方量超过常规用量，DUI<1表明日处方量低于常规用量[4]。

1.3.2 DUE指标 根据美国医院药师学会(ASHP)制定的DUE程序标准，从评价指标和诊断、治疗过程监测、临床治疗效果3个方面进行综合性评价[5]。评价指标和诊断包括：ML的临床分期、病理学分型、血常规、肝功能、肾功能、心脏功能、累及淋巴结、并发症等；治疗过程监测包括：血常规、电解质、肝肾功能监测、药物利用情况、ADR等；临床治疗效果包括：临床症状改善、浅表淋巴结肿块缩小、肝功能恢复、肾功能恢复、骨髓造血功能恢复、并发症治愈等。

2 结果

2.1 化疗方案统计 74例ML患者中，大多数病例采用了CHOP和R-CHOP方案，二者合计构成比达77.03%，利妥昔单抗单药治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤4例。化疗方案及构成比见表1。

2.2 DUR结果统计 本研究纳入DUI分析抗肿瘤药物13种，DUI最大的是依托泊苷，DUI值1.17；DUI最小的是长春瑞滨，DUI值仅0.50。用药频次前3位的是长春地辛、环磷酰胺和多柔比星，用药频度前3位的是环磷酰胺、长春地辛和多柔比星，药物选择倾向性与化疗方案有关。13种抗肿瘤药物的DUI统计见表2。

表1 化疗方案统计

2.3 DUE结果统计

2.3.1 评价指标和诊断 由表3可见，74例ML患者均确定了临床分期，52例确定了病理学分型。化疗前肝、肾功能异常患者较少，血常规中淋巴细胞异常51例，累及其他部位淋巴结38例，构成比均超过50%。

2.3.2 治疗过程监测 74例ML患者的血常规、电解质、肝功能、肾功能监测率分别为97.3%、93.2%、91.9%、91.9%。按药理作用分类，用药频次前3位的分别是抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤药和烷化剂。ADR主要有胃肠道反应、肝功能异常和骨髓抑制。

表2 ML患者的主要抗肿瘤药物DUI统计

表3 ML患者DUE研究结果统计(例,%)

2.3.3 临床治疗效果 治疗后，95.9%的ML患者临床症状得到改善，81.1%的患者浅表淋巴结肿块缩小，18例并发感染病例经对症治疗后均得以治愈。有超过半数患者出院时未复查血常规和肝肾功能，使得该项目评估数据缺失。

3 讨论

3.1 DUR分析 13种抗肿瘤药物中，3种药物DUI>1，1种药物DUI=1，9种药物DUI<1，说明大多数抗肿瘤药物日处方量低于说明书推荐的常规剂量。抗肿瘤药物剂量需根据患者体表面积个体化给药，为方便统计，本研究依据中国成人平均体表面积1.6 m2统一设定DDD值，难免存在偏差，尤其是用药频次少的药物，如依托泊苷、培门冬酶等，DUI仅作为理论评价依据，不能简单地以此来评价用药合理性，但长春瑞滨剂量明显偏小。长春地辛说明书单一用药每次3 mg/m2，每周1次，联合化疗时剂量酌减，但由于说明书没有给出联合化疗剂量，我们设定DDD时仍参考了单一用药剂量，结果造成DDD值设定偏高。另外，长春地辛有局部组织刺激反应，可引起静脉炎，静滴外漏可造成皮肤坏死、溃疡等，因此，临床多选择小剂量联合给药，DUI值偏小有其合理性。DUI分析应综合考虑患者体质、体表面积、疾病进展、对药物的耐受以及经济承受能力等诸多因素，使评价更全面、合理。

3.2 DUE分析 DUE是ASHP在DUR基础上提出，关注药物选择、配伍、疗效等，在美国已发展成药品使用正确与有效的保证，广泛应用于药物利用分析[6]。目前我国的药物利用研究以药品金额、DDDs等指标为主，反映药物使用宏观趋势，DUE研究尚处于探索阶段，真正开展的很少[7]。

3.2.1 评价指标和诊断 74例患者均确定了临床分期，仅70.3%的患者确定了病理学分型，考虑原因可能在于临床分期可通过CT、MRI、PET-CT等影像学检查、血液分析及体格检查等明确，而病理学分型需要穿刺活检，是一种创伤性检查，部分患者不愿接受或无法进行。但病理学分型对于病情的初步分析以及治疗方案的确立有着重要的作用，这是需要引起临床重视和关注的问题。

3.2.2 治疗过程监测 大多数抗肿瘤药物均有不同程度的胃肠道反应、肝肾损害和骨髓抑制等，所以ML患者在化疗前、中、后期都应进行相应监测，便于及时发现ADR或潜在的药物毒性，从而调整用药方案。本研究中，大部分患者在化疗前、中进行了肝肾功能和血常规检查，但也有半数以上患者因提前出院、转院或其他原因未能在化疗后复查，导致相关转归数据缺失。胃肠道反应是该项研究中发生率最高的ADR，表现为不同程度的恶心、呕吐、食欲不振等，多由环磷酰胺、达卡巴嗪、表柔比星、奥沙利铂等中、高致吐风险药物引起，一般出现在化疗后1～2 d，辅以地塞米松、5-HT3受体拮抗剂等进行必要的止吐治疗，并以孕酮类改善食欲，可有效缓解化疗过程中的胃肠道反应[8]。除博莱霉素、长春新碱等少数药物外，几乎所有抗肿瘤药物都有骨髓抑制，研究显示，20.3%的患者在化疗过程中出现了不同程度的白细胞计数下降。重度骨髓抑制会导致患者免疫力下降，大大增加被感染风险，及时予重组人粒细胞刺激因子、利可君片等升白治疗，可避免诱发感染。9.5%的患者出现发热，考虑可能由博来霉素、吉西他滨、利妥昔单抗引起，予退热栓及物理降温等处理后均能恢复正常体温。

3.2.3 治疗方案分析 CHOP、R-CHOP、ABVD、CVP和EPOCH是ML常用一线化疗方案，GemOx、GDP是常用解救方案，培门冬酶为主的联合化疗是NK/T细胞淋巴瘤的治疗策略，利妥昔单抗单药化疗是滤泡性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤等年老体弱患者或维持治疗的选择，这些都是《中国恶性淋巴瘤诊疗规范(2015年版)》[9]推荐方案，临床都能很好地遵循指南或规范执行，药物选择合理。

3.2.4 临床治疗效果 95.9%的患者临床症状得到改善，个别患者因诊断为终末期病灶扩散，常规治疗难以有效缓解。43例白细胞计数低下患者予升白治疗后，16例白细胞计数未恢复，35例肝功能异常患者，10例肝酶未恢复；分别有39例和43例患者出院未复查血常规和肝肾功能，致使临床治疗效果和ADR转归数据缺失，提示临床应加强对症治疗并重视相关指标监测。

3.3 存在的问题 抗肿瘤药物没有国际标准的DDD值，剂量需依据体表面积个体化给药，本研究按中国成人平均体表面积统一设定DDD，且仅限于初始日剂量，对于不同临床分期的用量没有区分，DDD值设定有其局限性，仅供参考；纳入研究样本量小，病理学分型和治疗过程监测有待进一步加强，有条件的可以开展更深入、更多大样本、多中心的随机对照研究，以获取更详尽的信息。

3.4 合并研究的意义 DUR侧重研究药物利用的消耗程度、消费结构及发展趋势，关注患者的用药特点及规律；DUE侧重研究药物利用的合理性、有效性、安全性，关注患者的诊疗情况及用药过程。综合分析DUR和DUE，通过互补作用可以更全面地评价ML患者的药物利用情况，将治疗中存在的问题反馈给临床，促使临床医师规范诊疗，同时参考研究结果，综合患者具体病情，制订个体化给药方案，确保药物治疗安全、有效、经济、适当。

参考文献：

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[3] 龙丽辉,曾仲丽,牛春燕,等.DUR和DUE法评价肝炎患者保肝药的使用情况129例[J].世界华人消化杂志,2014,22(27):4140-4145.

[4] Chen S,Song X,Gao X,et al.Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer:a meta-analysis[J].J Clin Gastroenterol,2011,45(2):177.

[5] 沈斌,蒋利亚,陈猛,等.药物利用评价和药物利用评估法评价我院慢性乙型肝炎住院患者保肝药的使用情况[J].中华全科医学,2016,14(7):1144-1146.

[6] 张晋萍,张海霞,蒙龙.应用DUR与DUE方法评价我院慢性阻塞性肺疾病患者用药情况[J].中国药物应用与监测,2013,10(3):128-130,134.

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[8] 马军,朱军,石远凯,等.脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识[J].中国肿瘤临床,2014,41(24):1550-1555.

[9] 石远凯,孙燕,刘彤华.中国恶性淋巴瘤诊疗规范(2015年版)[J].中华肿瘤杂志,2015,37(2):148-158.