一例冠心病合并多种疾病患者的用药分析

詹 侠，鲍红荣，戚静燕

1 临床资料

患者，男，73岁，反复胸闷、气急4年，再发伴咳嗽1 d入院。患者4年前起无明显诱因反复胸闷、气促，多发于劳累后，以胸骨后压榨样憋闷感为主，持续十余分钟至半小时，经休息后可缓解，时伴有间歇性双下肢浮肿，分别于2012年、2014年、2016年12月行冠脉支架植入术，术后规则服用“阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀”等药物治疗，入院前1 d，患者受凉后症状再发，胸闷、气促性质同前，伴咳嗽、咳痰，痰白黏，量少，不易咳出，无咳血。发病以来，胃纳、精神欠佳，体重无变化。高血压病史5年，平素不规则服用贝那普利1片，1次/d，血压控制不详。2型糖尿病病史5年，现服用格列齐特缓释片1片，1次/d，血糖控制良好。有饮酒习惯，饮白酒，每天100 mL，已饮43年，未戒；有吸烟习惯，每天20支，已吸48年，未戒。入院检查：体温36.6 ℃，脉搏94次/min，呼吸19次/min，血压110/64 mmHg，身高173 cm，体重71 kg，眼睑无水肿，结膜无充血，桶状胸，两肺可闻及干湿性啰音，心脏各瓣膜听诊区未闻及杂音，随机血糖：11.8 mmol/L，其他未见异常。初步诊断：①冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠状动脉支架植入术后状态，心功能Ⅲ级)；②慢性阻塞性肺病伴急性发作(AECOPD)；③高血压病3级(极高危)；④2型糖尿病；⑤肺大泡；⑥高同型半胱氨酸血症；⑦高尿酸血症。

2 主要诊治经过

患者2016年12月27日在我院行冠脉支架植入术，术后予双抗血小板聚集、改善心肌重构、降压、调脂、稳定斑块等对症治疗，12月30日因胸闷、气促、咳嗽、咳痰等不适入院，考虑AECOPD，予拉氧头孢抗炎治疗，其他予双抗血小板聚集、改善心肌重构、降压、调脂、稳定斑块、降糖等对症治疗。患者住院期间主要药物治疗方案见表1。入院第5天患者咳嗽咳痰较前加重，考虑肺部感染未控制，换用哌拉西林他唑巴坦针静滴。第8天患者出现咯血症状，色鲜红，量约10 mL，因患者有支扩、肺大泡病史，暂考虑支扩伴感染导致咯血，进一步行胸部增强CT检查，因咳嗽咳痰未见明显好转，且炎症指标较前升高(第2天：CRP 10.9 mg/L，N 75.6%，第8天：CRP 16.0 mg/L，N 78.3%)，体温正常范围，考虑抗生素效果欠佳，换用三线抗生素亚胺培南西司他丁针静滴抗感染。

表1 住院期间主要药物治疗方案

第9～22天患者每日均有咯血(暗红色血块，量少)。第12天肺部增强CT提示，右下肺大片炎症性病变、肺气肿，两肺散在肺大泡，考虑存在真菌感染可能，予加用氟康唑抗真菌治疗。第15天痰培养结果：白假丝酵母菌，中量，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑均敏感。第18天肺部CT提示两侧支气管病变伴肺内散在感染，较前有吸收，右下肺团片影，考虑霉菌斑块？肺气肿、肺大泡。停用氟康唑，换用伊曲康唑胶囊口服抗感染。第20天血沉ESR 77 mm/h，CRP 80.4 mg/L，WBC 10.2×109/L，痰霉菌：少量。第21天上级医院呼吸科专家会诊：考虑曲霉菌感染，予换用卡泊芬净静滴抗霉菌治疗。第22～25天患者无咯血，但痰中仍有少量血丝。第24天痰霉菌：阴性，之后炎症指标慢慢降至正常范围。第39天患者病情稳定予以出院。患者入院后相关检验指标见表2。

3 用药分析

3.1 双抗血小板治疗 冠状动脉内支架植入术已成为治疗冠心病的有效方法，术后预防血栓形成和栓塞性疾病等并发症的发生，需要长期服用抗血小板药物，而氯吡格雷联合阿司匹林现已作为冠状动脉支架植入术后标准的抗血小板聚集治疗方案。《冠心病患者双抗血小板治疗策略进展》[1]中指出，临床稳定的冠心病患者药物洗脱支架植入后双抗血小板治疗时，应至少给予6个月的氯吡格雷。该患者入院前3 d行冠脉支架植入术，进行双抗血小板治疗，符合诊疗规范。

表2 相关检验指标

3.2 抗感染治疗 《抗菌药物临床应用指导原则》2015版中指出：AECOPD患者，具备下列2条或2条以上标准，需考虑铜绿假单胞菌感染可能：最近住院史；经常(每年4次)或最近3个月使用抗菌药物；病情严重(FEV1<30%预计值)；既往急性加重时曾分离出铜绿假单胞菌；有结构性肺病(如支气管扩张)；使用糖皮质激素者；中、重度COPD，伴有铜绿假单胞菌感染危险因素，宜选用的静脉用药物β-内酰胺类(头孢他啶、头孢吡肟、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂、 碳青霉烯类等)±氨基糖苷类或环丙沙星、左氧氟沙星。

该患者近期反复用抗生素，仍存在肺大泡、肺气肿，应考虑伴有铜绿假单胞菌感染，因拉氧头孢对铜绿假单胞菌的抗菌活性较弱，首选拉氧头孢抗感染不合适。结合肺部感染的常见致病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等，患者心功能差，感染不易控制，药师建议改用可覆盖上述致病菌群的哌拉西林他唑巴坦抗感染处理，医生采纳药师建议。

入院第8天患者出现咯血症状，患者有支扩、肺大泡病史，暂考虑支扩伴感染导致咯血，咳嗽咳痰未见明显好转，且炎症指标较前升高(第2天：CRP 10.9 mg/L，N 75.6%，第8天：CRP 16.0 mg/L，N 78.3%)，体温正常范围，痰培养正常菌群生长。因患者近期反复使用抗生素，存在耐药菌感染可能，如肺炎克雷伯菌等，哌拉西林他唑巴坦已用4 d，抗炎效果欠佳，患者合并心衰，若不及时控制感染，病情可能会进一步加重。药师建议可考虑换用三线抗生素亚胺培南西司他丁针静滴抗感染，医生采纳。

入院第18天，CRP 43.0 mg/L、WBC 9.96×109/L、N 81.5%；第20天，CRP 80.4 mg/L、WBC 10.2×109/L、N 76.4%、ESR 77 mm/h。体温均处于正常范围，患者肺部CT提示右下肺团片影伴感染，考虑曲霉菌感染，痰培养结果提示真菌感染，结合患者纳差、抵抗力弱，考虑感染较重，因伊曲康唑胶囊口服后生物利用度较低，仅有55%，口服给药不合适，建议静脉给药；因上级医院呼吸科专家会诊后考虑曲霉菌感染，改用卡泊芬净抗曲霉菌处理，予停用伊曲康唑。患者有咯血症状，头孢哌酮、亚胺培南分子中含 N-甲基四氮唑侧链，能够干扰维生素K的合成，可能会导致维生素K依赖性凝血因子合成障碍减少而出血，入院第15天患者PT 12.2 s，APTT 25.1 s，均在正常范围，药师建议使用抗生素期间应关注患者凝血功能。

3.3 抗凝与止血 《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》[2]指出：围手术期出血是引发死亡及其他严重不良事件的主要因素，出血后停用抗栓药物也可能导致血栓事件乃至死亡，出血后是否停用或调整抗血小板和抗凝药物，需权衡出血和再发缺血事件风险，进行个体化评价，若出血风险大于缺血风险，应尽快停用抗栓药物。

该患者冠脉支架植入术后不久，应积极抗凝，但患者出现咯血症状，PT、APTT及血小板处于正常范围，D-二聚体4 800 μg/L，提示高凝状态，可暂时不予停用双抗血小板药物。另外，患者肺部CT提示两侧支气管病变伴肺内散在感染，右下肺团片影，怀疑霉菌斑块，不排除霉菌感染导致的咯血，因此，应考虑先予抗感染处理，云南白药胶囊(2粒，3次/d)在用，但未用足量，应4次/d给药。若咯血情况持续且较前加重，可以考虑暂停使用阿司匹林或氯吡格雷，必要时暂停双抗治疗，予止血治疗，在停药5 d后，应综合考虑患者临床表现，再次权衡出血和再发缺血事件风险，适时恢复适度的抗栓治疗[3]。

3.4 改善心肌重构、降压 《美国和欧洲稳定性冠心病诊治指南解读》[4]中指出：所有稳定性冠心病伴高血压、糖尿病、LVEF<40%、慢性肾病患者，如无反指征，均应接受ACEI治疗，不能耐受的改为ARB。该患者院外规则服用贝那普利降压，入院时患者血压110/64 mmHg，无理由更改降压药，建议按指南选用ACEI类药物。考虑到患者上次住院有高尿酸血症，氯沙坦有降尿酸作用，但该患者入院后血尿酸水平一直未测，药师提醒医生监测血尿酸水平，但医生未采纳。

3.5 调脂稳定斑块 该患者患冠心病、2型糖尿病，《中国2型糖尿病防治指南》[5]、2016年的美国ADA糖尿病最新指南[6]指出：他汀类药物降低LDL-c可以降低无明显血管并发症的糖尿病患者发生心血管意外的风险，2016年《中国成人血脂异常防治指南》[7]等中指出：已诊断为ASCVD的患者，为ASCVD发病危险的极高危人群，LDL-c应控制在1.8 mmol/L以下。该患者入院后LDL-c水平一直未监测，且该患者院外规则服用阿托伐他汀，入院无理由改为瑞舒伐他汀，患者入院后血肌酐一直偏高，最高达176 μmol/L。《急性冠状动脉综合征患者强化他汀专家共识》[8]中指出，估算肾小球滤过率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2)的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀时均需调整剂量，禁用瑞舒伐他汀。

该患者选用主要经肾脏排泄的瑞舒伐他汀不合适，药师建议选用主要经肝脏/胆汁排泄的阿托伐他汀，以免加重肾脏负担。经药师与医生反复沟通后，医生予换用阿托伐他汀调脂处理，并建议患者出院后继续应用阿托伐他汀口服调脂，医生采纳药师意见，患者出院1、3个月后，复查Cr分别为126、95 μmol/L，较前明显好转。

3.6 降糖治疗 2016年美国ADA糖尿病最新指南[6]指出：非妊娠成年糖尿病患者，餐后血糖一般控制在10.0 mmol/L以下，如果没有禁忌证且能够耐受，二甲双胍是2型糖尿病起始治疗的首选药物(A级推荐)。老年人服用降糖药发生低血糖的风险较大，二甲双胍、二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂或GLP-1受体激动剂、阿卡波糖和胰岛素增敏剂不宜发生低血糖，宜优先选择，磺酰脲类药物易发生低血糖，应尽量避免使用。

该患者入院后血糖水平总体偏低，院外服用格列齐特缓释片，血糖控制可，加用伏格列波糖不合适，且患者后期血糖水平一直偏低，两种降糖药仍在继续联用，药师建议停用伏格列波糖；考虑到患者肾功能不全，使用二甲双胍后可能会造成本品在体内大量聚集，引起高乳酸血症或乳酸酸中毒，可暂不予使用，若服用格列齐特期间患者出现低血糖症状，建议可选用低血糖发生率较低且主要经胆汁排泄的瑞格列奈，并密切关注低血糖症状。经药师与医生沟通后，予停用伏格列波糖。患者出院后，2次复查血糖均在正常范围内。

3.7 减轻心肌耗氧、抗心肌缺血 脂溶性的β肾上腺素能受体阻滞剂较易进入中枢神经系统，引起中枢神经系统不良反应，如多梦、失眠等[9]，而水溶性的β肾上腺素能受体阻滞剂很难穿过血脑屏障，不易引起中枢神经系统不良反应。

患者入院第8天出现失眠症状，予阿普唑仑口服促睡眠，因美托洛尔脂溶性较高，容易引起中枢不良反应，而亲水性、水脂双亲性药物，中枢不良反应较少，该患者失眠不排除是由服用美托洛尔引起，药师建议换用中枢不良反应较少的亲水性、水脂双亲性药物，如比索洛尔。但医生认为，患者失眠可能与病情未好转及患者心情焦虑有关，未予换药。

4 总结

从本例患者治疗用药中可以看出，该患者用药基本符合诊疗规范。临床医生应充分结合患者生命体征、临床表现、检验指标以及各药物的特性等选药，临床药师在药物选择、给药途径等方面可为临床医生提供合理化建议，在患者的个体化药物治疗中起到重要作用。真正做到患者个体化药物治疗，需要医生、护士和药师之间密切合作。

参考文献：

[1] 沈迎,张瑞岩,沈卫峰.冠心病患者双联抗血小板治疗策略进展[J].心脑血管防治,2016,16(3):169-173.

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[3] Makris M,Van Veen JJ,Tait CR,et al.Guideline on the management of bleeding in patients on antithrombotic agents[J].Br J Haematol,2013,160(1):35-46.

[4] 沈迎,张奇,沈卫峰.美国和欧洲稳定性冠心病诊治指南解读[J].中华心血管病杂志,2014,42(1):70-72.

[5] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南[J].中华内分泌代谢杂志,2014,30(10):893-941.

[6] Standards of medical care in diabetes-2016 abridged for primary care providers[J].Clin Diabetes,2016,34(1):3-21.

[7] 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J].中华心血管病杂志,2016,44(10):833-853.

[8] 霍勇,葛均波,韩雅玲,等.急性冠状动脉综合征患者强化他汀专家共识[J].中国介入心脏病学杂志,2014,22(1):4-6.

[9] 中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识[J].中华心血管病杂志,2009,37(3):195-209.