中美生物制品注册生产现场检查模式对比研究

叶 笑 ，曹 轶 ，李 妮 ，魏 晶 1，△

（1.沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110016； 2.国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心，北京 100044； 3.辽宁省药品认证中心，辽宁 沈阳 110036）

生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂，如疫苗、血液制品、生物技术药物、微生态制剂、免疫调节剂、诊断制品等。生产现场检查是生物制品注册审评审批程序中的重要环节[1]。我国2007年起实施的《药品注册管理办法》规定，对批准上市前的生物制品开展生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性[2]。注册批准前检查也是美国食品药物管理局（FDA）在审评新药申请中最常用的手段，具有悠久的历史。早在1990年，美国FDA发布了《注册批准前检查的符合性计划指导手册》（CPGM），从此在新药审评审批过程中增加了《药品生产质量管理规范（GMP）》符合性的检查步骤，在生物制品许可前开展生产现场检查，以确认其商业化生产的可行性，与注册申报资料的一致性，以及数据的可靠性（data integrity）。

1 检查的依据、程序和内容

对美国FDA的生物制品批准前检查（PAI）和国家食品药品监督管理总局（CFDA）的生物制品注册生产现场检查的检查依据、检查程序、检查内容及检查组人员组成4个方面进行了对比（表1）。可见，两机构检查依据、检查内容和检查组人员组成均有共同之处，如检查依据均包含了药品GMP的相关要求，检查内容均涵盖了物料、生产、质量控制和设施设备。不同之处主要有检查程序不同及技术要求不同。

表1 中美生物制品批准前检查模式对比

检查程序：CFDA的生物制品注册生产现场检查需对生产全过程进行检查，因生物制品本身工艺复杂、生产周期长，一般采用分段多次检查的模式，耗费大量的资源。美国FDA在组织检查时引入了基于体系的风险管理方法[3]，识别出了需检查的关键体系及每个体系内的3个关键要素。检查员依据对品种特性的了解、对检查场所的历史检查情况及持续合规情况等制订检查计划，基于风险选择一级（全面）检查或二级（简略）检查。一级检查是对至少4个体系的综合评估，二级检查是在轮换基础上对1个必选体系和1个附加体系的评估，该检查模式使生物制品的监管检查更加有效。

技术要求：CFDA的注册生产现场检查然将药品GMP作为检查的依据[4]，但目前执行的判定标准来自于《药品注册现场核查管理规定》中《药品注册现场核查要点及判定原则》（以下简称《原则》），《原则》仅将真实性、一致性作为检查通过与否的标准[5]。美国FDA的PAI把药品GMP作为重要依据，如发现GMP严重缺陷，就会影响产品的合规性，直接作为判定结果的依据，在源头上为产品的持续合规打下了基础。

2 检查中发现的缺陷

2.1 FDA发现的缺陷

截至2015年10月，美国FDA共检查了生物制品2 405家（含生产企业、血浆站等）[6]。发现的缺陷主要体现在商业化生产的可行性，即GMP合规性，如未制订或未完全遵从适用于质量控制部门的职责和程序；在实际生产和工艺控制时未遵循生产和工艺控制程序；未制订监测和验证性能的控制程序；实验室控制未制订科学、合适的质量标准、取样方案、检验程序，以确保物料、中间体、成品等的质量符合标准；差异和故障调查不充分；操作人员的培训不充分；批产品批生产和检验记录未包含每批产品生产和质量控制相关的完整信息等。

2.2 CFDA发现的问题

自2009年以来，我国药品注册生产现场检查共检查了1 008个品规，其中生物制品141个品规。汇总分析发现，在开展注册生产现场检查的前期，样品造假、编造记录等问题较突出；在后期，申请人注册申报资料的真实性问题、申报工艺与实际生产工艺一致性的问题得到了遏制，但同时数据可靠性问题[7]、商业化生产的可行性、研究数据不充分仍然是问题的聚焦点。其中，数据可靠性问题主要表现在研究过程中修改数据、弃用不合格数据等，研究数据不充分主要表现在擅自变更原材料及关键辅料供应商，无数据支持变更；擅自变更基准处方/量，无数据支持变更等。商业化生产的可行性方面主要表现在关键参数有变更，影响产品质量，未做相应研究；生产批量偏小，与生产设备不匹配，不能满足商业化生产的需要；批量生产工艺验证方案设计不合理，不支持批量生产等。

2.3 缺陷比对结果

由对比可见，美国生物制品检查发现的缺陷多是GMP合规性问题，而中国生物制品注册生产现场检查在数据可靠性、商业化生产的可行性、研究数据充分性方面仍存在不少问题。究其深层次的原因，主要是企业在前期研发、小试工艺放大研究、技术转移过程中未对影响产品质量的关键工艺参数进行科学、细致地研究；未将研究结果体现到实际生产工艺过程中；工艺验证过程不规范，不能涵盖工艺全过程或不能按照验证方案执行验证；或主观故意申报宽泛的工艺参数，为方便日后商业生产时继续优化工艺参数做准备。品种研发过程应遵循质量源于设计的理念，工艺参数可以有合理的波动范围，但不能随意宽泛处理，否则审批后的工艺对于未来生产过程将缺乏指导性和可操作性，而且在动态检查过程中极易发生难以预料的工艺失败或工艺不一致的情况。美国是全球生物医药产业发展最迅速的国家，其生物制品生产企业对前期研究的巨大投入及研发质量系统的建立，使得研究数据更充分，在批准前的检查中有更多的数据支持商业化生产的可行性。相较而言，这正是我国生物制品生产企业的弱项。

3 检查模式改进建议

3.1 基于风险，检查分级管理

美国FDA在以往检查生物制品和（生物）组织生产企业所获知识经验的基础上，建立了基于风险的检查方法，体现了高质量、高性价比的监督，有效地节约了检查资源[8]。建议我国对生物制品的注册生产现场检查实行分级管理，对新申请的生物制品按照新分类属于1，2，3 及 5.1，5.2，5.3 类的生物制品可实行全面检查，依据审评、检查的历史，对持续合规性好的企业，可考虑采取简略的检查方式。对于上市后变更或仅是增加规格的情况，采用节约检查资源、基于风险的方式，在生产工艺、原材料、关键设备均与已上市规格相同的情况下则可免于检查，通过技术审评来把关数据桥接的接受性。

3.2 建立药品基础数据库

美国FDA之所以可以实行基于风险的检查模式，与其建立强大的以风险管理为基础的质量评估系统密不可分，这需要有力的基础数据库做保障。建议药品监督管理机构建立我国的药品基础数据库，将批准工艺作为批准上市后监管的依据，以确保产品上市后工艺的持续一致性。同时，统一建立与省级监管机构、中国食品药品检定研究院、药品不良反应监测中心、药品评价中心等机构对接的网络系统，整合监督检查、检验、上市后评价等各方信息，充实数据库，为建立有效的基于风险的检查模式奠定基础[9]，使检查更有针对性，同时节约检查资源，提高检查效率。

3.3 完善注册生产现场检查标准

目前，药品注册生产现场检查的标准来自于《原则》，仅将真实性、一致性作为检查通过与否的标准。对GMP符合性较差的情况，按现有判定原则真实性、一致性问题可接受，只能按通过处理。建议从产品全生命周期的管理角度出发，将GMP符合性向产品生产的前端延伸，在检查依据中增加药品GMP的技术要求，并在判定原则中增加药品GMP的符合性，作为产品上市的必要条件之一。

3.4 强化生产企业质量体系意识

分析中美生物制品在检查中发现的缺陷，中国的生物制品在数据可靠性、商业化生产的可行性、研究数据不充分等方面仍存在不少问题[10]。究其根本原因，是由于产品前期研发和技术转移的研究不够充分，我国生物制品生产企业应充分探索产品设计空间的要素（关键质量属性与关键工艺参数），将质量体系管理充分前移到产品研发、技术转移阶段[11]。健全、可靠的质量体系可以促进整个研发生命周期内的不断学习，以及在申请批准之后排除障碍以持续改进。只有经过科学、合理、充分的研究，全面做好技术转移工作，才能有效地支持商业化生产的可行性。

4 结语

对比分析中美两国在生物制品批准前检查的异同点，提出我国相应监管模式改变的方向：应引入基于风险管理的理念开展检查的方式，建立有效的产品工艺信息、监管信息的基础数据库作为保障，将GMP符合性贯穿至产品全生命周期，改进检查判定标准[12]，检查过程中加强对研发过程、技术转移过程的数据可靠性的关注度，并敦促企业加强质量管理体系的建设，促进生物制品监管水平的提升，全面控制生物制品上市前的质量安全风险，保障公众用药安全。而重新回顾我国生物制品注册生产现场检查的制度，对比中美两国的技术要求，对于找准改革方向，促进生物制品监管水平的提升，促进生物制品产业发展具有重要意义。

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