淋巴结阳性宫颈癌患者不同放疗方法的剂量学及临床学差异

廖博玉 林晓辉 李万祯 田允鸿 王锐濠 张国前 张书旭广州医科大学研究生院（广州508）；广州医科大学附属肿瘤医院放疗中心（广州50095）

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，早期即可出现淋巴结转移［1］。同期放化疗能提高生存率，降低远处复发率［2］。骨髓对放射线敏感，3～4级血液学毒性可导致放疗中断或终止，影响治疗效果。宫颈癌盆腹淋巴结转移患者相对普通患者更易受到大范围及高剂量照射，加上同步化疗，可在短时间内产生急性骨髓抑制［3］。本研究通过对比IMRT及BMS⁃IMRT两种放疗方法中患者的靶区剂量和危及器官所受剂量，结合患者在整个放疗期间的急性毒性反应和近期疗效，探讨两种照射方法在剂量学及临床学的差异，为宫颈癌患者临床可行的骨髓保护方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例选择 选取2015年10月至2017年6月收治的IIA～IVB期30例盆腹淋巴结阳性宫颈癌初治患者并随机分为两组，入组标准：（1）年龄范围：18～75岁；（2）宫颈癌病理组织确诊为为鳞癌、腺癌、鳞腺癌；（3）FIGO分期为ⅡB期～ⅣB期；（4）确诊盆腔淋巴结转移［4］；（5）既往无放、化疗史；（6）无导致放化疗禁忌的严重内科疾病，所有患者KPS≥80分，无放化疗禁忌证。排除标准：（1）同时存在第2部位原发恶性肿瘤且未治愈者；（2）对化疗药物顺铂药物过敏者；（3）由于心理、社会、家庭及地理原因不能执行治疗计划或进行实验室检查，依从性差不能配合定期随访的。

1.2 CT模拟定位 每例患者均使用盆腔固定板、低温热塑膜固定（Civco，USA），采用仰卧位，患者双手自然交叉于胸前，双腿自然并拢。采用美国GE Lightspeed 16排螺旋CT行盆腔增强扫描，CT扫描范围自第2腰椎上缘至坐骨节下5 cm，层厚5 mm。

1.3 靶区及危及器官勾画 靶区及危及器官勾画由同一位副主任医师以上根据ICRU相关报道完成。GTV为宫颈原发病灶，GTVnd为阳性淋巴结。CTV包括GTV、GTVnd、宫体、宫旁、部分阴道及淋巴引流区。宫旁又包括侧界骨盆壁或与淋巴结引流区相衔接，前界达膀胱后壁，后界达直肠前壁并根据具体情况包绕直肠，上界达髂总动脉分叉。淋巴引流亚临床区域包括髂内、髂外、髂总、骶前淋巴引流区。pGTVnd为GTVnd外放5 mm，PTV为CTV外放1 cm。同时勾画危及器官，包括直肠、膀胱、小肠及盆腔骨髓（包括腰骶骨、髂骨、坐骨、耻骨、股骨头等照射野范围内所有骨组织），定义盆腔骨髓为骨组织外轮廓。

1.4 计划设计 所有患者的放疗计划设计均在Pinnacle3（Version 9.10f）软件系统中完成。采用6MV X线，7野固定野静态调强放疗，入射角度分别为0°、51°、103°、154°、206°、257°、309°。射线均使用Elekta Synergy直线加速器完成计划。处方剂量为45 Gy/25次，1.8 Gy/次，同时给予pGTVnd 60 Gy/25次，2.4 Gy/次。靶区剂量要求95%PTV受照剂量不低于处方剂量，靶区最高剂量不高于处方剂量的107%。直肠、膀胱限制剂量为V40＜40%，小肠限制剂量为V40＜30%，脊髓Dmax＜46 Gy。对BMS⁃IMRT组进行骨髓剂量限制为V5＜95%，V10＜90%，V20＜80%，V30＜50%。反复调节优化参数，使靶区及各危及器官受量达到设计要求。

1.5 同步化疗方案 两组患者均采用单药顺铂周方案同步化疗，40 mg/（m2·周），用5周。

1.6 临床学指标 所有患者急性毒性反应遵循美国肿瘤放射治疗协作组织（RTOG）分级标准进行评估［5］。治疗过程中，每周检查患者血常规至少1次，并记录患者白细胞、血色素及血小板减少最为严重的情况。

1.7 近期疗效 按照实体瘤疗效评价标准（RE⁃CIST）［6］治疗结束后3个月根据患者盆腔MRI及肿瘤标志物检测评价近期疗效。

1.8 剂量学评价指标 目标靶区剂量参数：PTV、pGTVnd受照的Dmax、Dmin和Dmean。靶区剂量学参数包括剂量不均匀指数（HI），HI=D5/D95，其中D95和D5分别代表95%和5%的靶区体积所得到的绝对剂量，HI值越接近于1，表明靶区内剂量分布越均匀；适形指数（CI），CI=（Vt，ref/Vt）×（Vt，ref/Vref），其中Vt，ref为参考等剂量线所包绕的靶区体积，Vt为靶区体积，Vref为参考等剂量曲线面所包绕的所有区域体积，CI值越接近于1，表明适形度越好。直肠、膀胱及小肠的比较指标为Dmax、Dmean、V30、V40和V50。骨髓的指标为 Dmax、Dmean、Dmin、V5、V10、V20、V30、V40和 V50。

1.9 统计学方法 采用SPSS 23.0软件对各计划结果进行分析，靶区及危及器官计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，骨盆体积计量资料采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料 30例入组患者年龄范围为47～67岁，中位年龄51岁。见表1。

表1 两组患者的临床资料比较Tab.1 Distribution of clinical features of two groups 例

2.2 靶区覆盖率及均匀性、适形度 对于PTV，BMS⁃IMRT组HI优于IMRT组（P=0.016）而CI逊于IMRT组（P=0.011）；对于pGTVnd，CI、HI，两组无明显差异（P＞0.05）。见表2。

2.3 危及器官剂量 两组间膀胱的Dmean有明显差异（t=2.49，P=0.019），余两组危及器官剂量无明显差异（P＞0.05）。见表3。

表2 两种计划的靶区剂量学比较Tab.2 Dosimetric comparison of target volume of two groups ±s

表2 两种计划的靶区剂量学比较Tab.2 Dosimetric comparison of target volume of two groups ±s

靶区pGTVnd PTV指标CI HI CI HI IMRT组0.72±0.04 1.07±0.02 0.66±0.64 1.03±0.02 BMS⁃IMRT 组0.75±0.06 1.05±0.01 0.73±0.58 1.05±0.02 t值-1.29 2.11-2.74-2.57 P值0.207 0.44 0.011 0.016

表3 两组计划危及器官剂量学差异比较Tab.3 Comparison of the dose⁃volume parameters of OARs among two groups±s

表3 两组计划危及器官剂量学差异比较Tab.3 Comparison of the dose⁃volume parameters of OARs among two groups±s

指标膀胱Dmax（cGy）Dmean（cGy）V30（%）V40（%）V50（%）直肠Dmax（cGy）Dmean（cGy）V30（%）V40（%）V50（%）小肠Dmax（cGy）Dmean（cGy）V30（%）V40（%）V50（%）IMRT 5 844.3±568.0 4 351.2±304.7 96.2±4.5 69.0±16.0 12.8±16.3 5 358.0±481.8 4 366.8±380.5 97.9±4.7 74.0±14.9 10.1±19.5 5 892.0±559.2 2 922.8±622.5 48.3±18.0 28.0±14.8 5.4±7.4 BMS⁃IMRT 5 600.9±592.3 4 017.5±420.2 87.4±15.0 56.6±17.7 4.4±10.4 5 160.2±455.6 4 076.2±551.3 91.3±15.1 72.1±24.0 2.4±8.9 5 460.3±555.8 2 824.9±852.0 47.2±18.6 22.3±14.8 2.0±4.0 t值1.15 2.49 2.18 2.03 1.70 1 155 1.68 1.62 0.27 1.37 2.04 0.359 0.16 1.05 0.01 P值0.26 0.019 0.38 0.052 0.1 0.258 0.104 0.117 0.79 0.179 0.051 0.722 0.87 0.303 0.134

2.4 骨盆剂量学差异比较 两组骨盆剂量学有明显差异（P＜0.05）。见表4。

表4 两组计划骨盆WPC剂量参数比较Tab.4 Comparison of dose⁃volume parameters of pelvis among two groups ±s

表4 两组计划骨盆WPC剂量参数比较Tab.4 Comparison of dose⁃volume parameters of pelvis among two groups ±s

WPC Dmax（cGy）Dmean（cGy）Dmin（cGy）V5（%）V10（%）V20（%）V30（%）V40（%）V50（%）IMRT 6 124.3±224.9 3 304.1±227.9 358.2±176.1 98.2±1.5 93.4±5.1 82.0±7.9 61.2±6.2 28.9±11.4 6.4±5.7 BMS⁃IMRT 5 822.0±344.4 2 687.6±594.3 192.42±45.4 91.8±7.3 83.9±8.8 69.528±10.0 43.6±12.0 25.4±10.0 2.6±2.5 t值2.846 3.751 3.53 3.32 3.652 3.81 5.04 0.906 2.34 P值0.008 0.001 0.001 0.002 0.001 0.001 0.043 0.037 0.027

2.5 临床学研究 BMS⁃IMRT组及IMRT组2级及2级以上急性泌尿系统及下消化道毒性反应毒性发生率差异无统计学意义（P=0.666；P=0.624）；有26例患者发生了不同程度的急性骨髓抑制，2级及以上骨髓抑制发生χ2=6.125，P=0.013。见表5。

表5 两组间急性毒性反应比较Tab.5 Comparison of acute toxicity of OARs among two groups 例

2.6 疗效分析 IMRT组CR 12例，PR 1例，SD 1例，PD 0例，有效率为93.3%；BMS⁃IMRT组CR 12例、PR 2例、SD 1例、PD 1例，有效率为93.3%，两组间比较：χ2=0，P=1.000，两组差异无统计学意义。

3 讨论

本研结果显示，BMS⁃IMRT组PTV均匀性不如IMRT组，但适形度优于IMRT组。IMRT组膀胱Dmean优于BMS⁃IMRT组，余两组危及器官无明显差异。表明在设计计划过程中对骨盆进行单独限量既提高了靶区适形度同时对其他危及器官受量没有明显影响。进一步比较临床学结果，两组急性下消化道及泌尿系统毒性反应发病率无明显差异，而BMS⁃IMRT组在2级以上骨髓抑制发生率明显低于IMRT组。剂量学结果进一步在血液学结果上得到验证。两组患者近期疗效有效率相同。

MELL等［7］对 37 例行BMS⁃IMRT同期顺铂单药周疗方案（每周40 mg/m2）的宫颈癌患者的骨盆骨髓进行了研究发现V10＞90%较V10＜90%时的2级血液毒性发生率增加了6倍；ALBUQUERQUE等［8］研究了40例同期放化疗的宫颈癌患者得到结论V20为2级以上骨髓抑制独立预测因子（r=0.8，P＜0001），当V20＞80%时，血液毒性相对危险度为4.5（95%CI：1.08 ～ 18.69，P＜0.05）。BAZAN 等［9］使用Lym an模型计算TD 50接近30 Gy，故推荐对V30≤ 50%。唐滟等［10］研究发现V40＜ 41% 和 V50＜9%是宫颈癌同步放化疗3、4级骨髓抑制的保护性界限，能减少3、4级骨髓抑制的发生率。KLOPP等［11］骨盆平均受照体积＞32.4 Gy的患者更易出现2级以上骨髓抑制。本实验BMS⁃IMRT组均达到上述要求，此时IMRT组V10＜95%，V20、V30分别为（93.4± 5.1）%、（61.2± 6.2）%，V40和V50分别＜30%、＜7%。IMRT组Dmean为（3 304.1±227.9）Gy。综合上述内容及本研究结果，建议计划设计时可重点限制骨盆骨髓剂量为V20＜75%、V30＜50%。

目前国内外少见报道淋巴结阳性宫颈癌患者骨盆受照剂量及骨髓抑制发病率情况。本研究的不足在于入组患者较少及可能存在入组偏差。宫颈癌为盆腹肿瘤，摆位误差及器官运动对靶区影响较大，目前PTV生成规律仍不明确，故大多数情况采用均匀外扩1 cm的办法，本研究也沿用此做法。

综上所述，对于盆腔淋巴结阳性宫颈癌患者，BMS⁃IMRT在保证靶区覆盖率及保护危及器官的同时能显著降低骨盆骨髓受量，降低骨髓抑制的发生率。推荐限制骨髓剂量为V20＜75%、V30＜50%。但该结论仍需大规模的临床实验来证实。宫颈癌术后同步放化疗的急性血液学不良反应的NTCP模型尚需进一步完善。利用图像引导技术［12-13］降低患者摆位误差、质子放疗［14］等技术可能进一步保护骨髓。

（志谢：本项目受到广州市医学重点学科（2017-2019年）肿瘤治疗学及实验肿瘤学项目资助）

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