FIB⁃4指数联合天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值对HBV患者治疗后病情转归的预测价值

康晓征 赵勇 蒋善珍 郑微 任春梅 陈锦阳四川省医学科学院四川省人民医院消化内科（成都 6000）；浙江大学附属第一医院传染病诊治国家重点实验室（杭州30003）

目前慢性乙型肝炎的治疗中抗病毒治疗是关键［1-3］，但由于慢性乙肝整合DNA后其半衰期较长，故病毒很难从体内清除，常规的抗病毒治疗一般需要1年左右的时间才可能获得较好疗效［4］，没有得到及时有效治疗的慢性乙肝患者可继发肝纤维化导致肝硬化甚至肝癌等不利后果。既往研究认为，FIB⁃4指数（fibrosis index based on the 4 factor，FIB⁃4）与肝纤维化的发生具有一定的关联，故其可在一定程度上预测慢性乙肝患者治疗后的病情转归［5-6］；天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值可以综合反映慢性乙肝患者继发肝纤维化风险，对于慢性乙肝患者的预后有较好的预测能力，但上述结论因既往研究较少，所以FIB⁃4指数及天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值对慢性乙肝患者预后的影响并未被充分阐明，因此，笔者欲通过对比预后良好和预后不良慢性乙肝患者的一般资料以及临床数据，分析FIB⁃4指数及天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值在预测慢性乙肝患者治疗后预后方面的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014年3月至2016年3月就诊于我科确诊为慢性乙型肝炎并行常规抗病毒治疗的患者112例为研究对象，所有患者HBsAg和HBV DNA均为阳性，其中男61例，女51例，患者年龄24～67岁，平均（38.7±9.6）岁。本研究所有参与者均签署有关知情同意书，并获我院伦理委员会批准。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准包括：（1）我科根据慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）标准诊断为慢性乙型肝炎患者；（2）患者无全身严重感染；（3）所有患者均为首次治疗。排除标准包括：（1）患者合并其他类型肝炎或者肝癌；（2）患者合并急性心衰、心源性休克及其他重要脏器疾病；（3）患者近期接受过免疫抑制剂或核苷酸类药物治疗；（4）合并甲肝、丙肝及艾滋病的患者。

1.3 仪器与方法

1.3.1 检测方法 所有患者常规抗病毒治疗后清晨空腹8 h以上抽取静脉血8 mL送检，4 mL用于贝克曼库尔特LH755全自动血液分析仪及原装配套试剂测定PLT值；另外4 mL用于ADVIA生化分析仪及西门子试剂检测ALT、AST、总胆红素。HBV DNA及HBV血清标志物分别采用荧光定量PCR、ELISA检测，记录检测数据。

1.3.2 肝穿刺活检 所有患者第一次就诊后均行肝穿刺检查，穿刺所得肝组织长度为1.5～2.0 cm，中性10%甲醛固定，石蜡包埋，行连续切片，常规作苏木素-伊红及网状纤维和Masson染色。

1.3.3 肝脏纤维化程度分级标准 由2位独立的病理诊断医生根据2000年《病毒性肝炎防治方案》做出诊断，并将肝脏的纤维化程度分为S0～S4级（注：S0为无纤维化；S1为汇管区纤维化扩大，局限窦周及肝小叶内纤维化；S2为汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，肝小叶结构保留；S3为纤维间隔、肝小叶结构紊乱，但无肝硬化；S4为早期肝硬化）。

1.3.4 FIB⁃4指数计算方法 FIB⁃4=（年龄 ×AST）/（PLT × ALT1/2）。

1.4 随访 对所有参与研究的112例患者进行为期1年的随访，首次随访为常规抗病毒治疗后3个月，之后每隔3个月电话随访一次。终点事件为：患者自入选时间起于随访期间发生不良预后事件，不良预后包括：患者出现乏力、纳差、黄疸、腹水等不良症状，肝功能异常，经临床诊断患者基线化验结果上升50%以上，总胆红素＞85 μmol/L，肝脏纤维化程度上升，继发肝癌或患者死亡。原始资料参照患者入院记录，并将末次随访记录作为随访结果，记录患者发生不良预后的人数、纤维化程度分级、医生诊断报告等。删失定义为：研究患者失访、拒绝访问、中途退出、死于其他与研究无关的原因。

1.5 评判慢性乙型肝炎患者肝脏纤维化程度上升依据 随访患者肝脏纤维化分级程度高于该患者入选时肝纤维化分级的1级或1级以上（最高不能高于4级），则认为该患者肝脏纤维化程度有所上升。例如张三入选时肝纤维化程度为S0，随访为S1或S1以上（上限为S4），则认为该患者肝脏纤维化程度有所上升。

1.6 随访后分组及数据整理 在随访期间发生不良预后的患者定义为不良预后组，病情无恶化者定义为预后良好组。随访结束后，分析两组的基线资料、总胆红素、HBeAg、抗HBe、HBV DNA、纤维化程度分级、FIB⁃4指数以及天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值。基线资料包括发病年龄、性别、家族史（家族三代近亲属中有慢性乙型肝炎患者）；疾病转归分为预后良好与预后不良。

1.7 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行分析，通过K⁃M法进行生存分析，计算不良预后率并绘制生存曲线；单因素及多因素Cox比例风险模型对可能产生显著影响的因素进行分析，以探索各变量对慢性乙肝患者治疗后的风险的影响；通过Logistic回归模型，拟合多个联合诊断或预测指标，形成新的联合预测因子，并运用ROC曲线分析具有统计学意义的因素，计算曲线下面积，以评价其对慢性乙肝患者治疗后患者风险的预测能力。

2 结果

2.1 患者一般资料分析 对纳入的112例患者进行分析，从基线资料看，患者平均年龄为（38.7±9.6）岁，男性患者稍多于女性患者，存在家族史的患者占有一定比例。从检测指标看，患者ALT值38.02～93.61 U/L，均值为（66.17±30.08）U/L；AST范围为35.36～58.43 U/L，均值为（41.66±12.31）U/L；总胆红素均值为（318.3±65.7）μmol/L；从病毒性学指标来看HBV DNA范围处于3.83～6.02 lg拷贝/mL，平均（4.55±1.27）lg拷贝/mL，HBeAg阳性人数居多，而抗HBe的阴性人数居多。见表1。

2.2 随访结果及慢性乙型肝炎患者治疗后不良预后率的生存曲线分析 随访结束后其结果显示：112例患者中，失访8例，预后良好患者75例（定义为预后良好组），预后不良患者29例（定义为预后不良组），其中肝脏纤维化程度分级上升患者18例，继发肝癌患者8例，死亡3例；经计算，患儿不良预后率为27.88%（图1）。

表1 患者基线资料分析Tab.1 Analysis of the baseline data of patients

2.3 影响慢性乙型肝炎患者治疗后预后情况的单因素分析 将可能影响疾病预后的因素逐个纳入Cox比例风险模型中进行单因素分析，结果显示：血清学指标中，总胆红素、FIB⁃4指数、天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值对疾病预后存在影响（P＜0.05）；病毒性学指标中，HBeAg、抗HBe、HBV DNA含量均能影响患者预后（P＜0.05）。见表2。

图1 慢性乙型肝炎患者治疗后不良预后率的生存曲线分析Fig.1 Survival curve of poor prognosis rate in patients with chronic hepatitis B

2.4 影响慢性乙型肝炎患者治疗后预后情况的多因素Cox比例回归分析 进一步分析上述因素对慢性乙型肝炎患者治疗后预后的影响程度，多因素Cox回归结果显示：天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值（P=0.001）、FIB⁃4指数（P=0.026）对患者预后有影响，二者相比，天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值影响程度高于FIB⁃4指数（RR=1.567），见表3。

表2 慢性乙型肝炎患者治疗后预后影响因素的单因素分析Tab.2 Single factor analysis of influencing factors in patients with chronic hepatitis B after treatment

2.5 ROC曲线评价3种检查方法诊断效能 运用ROC曲线进一步分析上述因素对于慢性乙型肝炎患者治疗后不良预后的预测能力，其结果显示：天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值、FIB⁃4指数、二者联合在ROC曲线下的AUC为0.694、0.654、0.809，其中联合预测面积最高，其预测的敏感性和特异性分别为79.3%、70.2%（图3）。

3 讨论

近年来，随着辅诊科室技术水平的提高，现代医学逐渐发现FIB⁃4指数和天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值在预测慢性乙型肝炎患者治疗后的预后方面有一定价值［7-9］，早在2015年，国外学者SUH等［10］就在研究中肯定了FIB⁃4指数预测肝癌发生的无创优势，尽管KIM等［11］认为其预测的特异性有待提高，低于晚期影像学诊断，但其研究价值仍不可否认。天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值与慢性乙型肝炎患者预后的关系在LIU等［12］的研究中得到证实，但后续多篇研究亦发现其与丙肝、酒精性肝性化等多种疾病均存在一定相关性，敏感度特异性仅略高于常规检测指标，差异不大［13］，可见二者单独预测特异性并不理想，若能联合，预测价值极可能得到进一步提升。故本研究欲通过探索慢性乙型肝炎治疗后患者FIB⁃4指数、天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值与其预后之间的联系，以评价FIB⁃4指数联合天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值预测慢性乙型肝炎治疗后患者预后的临床价值。

表3 慢性乙型肝炎患者治疗后预后影响因素的Cox比例回归分析Tab.3 Cox proportional regression analysis of influencing factors in patients with chronic hepatitis B after treatment

图3 各指标预测慢性乙型肝炎治疗后患者不良预后的ROC曲线分析Fig.3 ROC curve analysis for predicting prognosis of patients with chronic hepatitis B after treatment

本研究选取可能影响慢性乙型肝炎治疗后患者预后的因素，分别对其进行单因素分析，初步筛选出可能存在显著影响的因素。结果提示总胆红素、病毒性学之指标与慢性乙型肝炎治疗后患者预后情况可能存在某种关联；FIB⁃4指数和天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值同样能影响患者预后情况，提示二者可能与患者预后相关，但仍需进一步分析。

为求进一步探索以上单因素分析中具有统计学意义的因素与慢性乙型肝炎治疗后患者预后的关系，并分析其产生影响的程度，本次研究同时采用多因素Cox回归，分析结果提示患者FIB⁃4指数、天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值与慢性乙型肝炎治疗后患者预后紧密相关；对比二者对患者预后的影响程度，患者天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值较FIB⁃4指数影响程度高，提示天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值具有评价慢性乙型肝炎治疗后患者预后情况的潜力，这与陈昭光等［14］提出的可根据相关因素分别确定对应天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值以此来提高天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值对评价肝纤维化程度的临床应用价值这一观点并不相悖。除此以外，由WAI等［15］最早建立天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值评分模型，即AST/PI比值，能相对准确评估肝纤维化程度及发生肝硬化的程度，但仍需要进一步分析；年龄、性别与多种肝脏疾病密切相关，作为评价慢性乙型肝炎治疗后患者预后的预测指标并不理想。同时，在刘京等［16］的研究中，对FIB⁃4指数在肝脏纤维化程度分级的诊断及预测价值已有一定评价，这与本研究中该指标与预后有关的结论一致，因此FIB⁃4指数和天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值对慢性乙型肝炎治疗后患者预后的预测具有临床价值。

采用ROC曲线对FIB⁃4指数、天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值以及FIB⁃4指数和天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值联合诊断3种诊断方式对于慢性乙型肝炎治疗后患者不良预后的诊断效能做出评价，结果提示FIB⁃4指数和天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值联合预测对慢性乙型肝炎治疗后患者不良预后有较好的预测能力，有望作为临床工作中监测慢性乙型肝炎治疗后患者预后情况的早期指标。

综上所述，慢性乙型肝炎治疗后患者FIB⁃4指数和天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值联合诊断能有效评价慢性乙型肝炎治疗后患者的不良预后情况，显示出了较好的预测能力，有望作为慢性乙型肝炎治疗后患者的常规检查指标。

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