苯磺酸氨氯地平联合辛伐他汀治疗冠心病并脑梗死的临床疗效及其对血清基质金属蛋白酶抑制剂1、基质金属蛋白酶9、可溶性CD40配体的影响

王鑫，马宏恩，张赞伟，朱媛媛，杨骏

冠心病患者常存在动脉粥样硬化，脑梗死发生风险较高，冠心病并脑梗死患者主要以突发性失声、部分脑功能障碍为主要临床表现，严重时可出现瘫痪甚至死亡；据统计，60岁以上人群冠心病并脑梗死发生率约为60%［1-2］。近年研究表明，基质金属蛋白酶抑制剂1（TIMP－1）、基质金属蛋白酶9（MMP－9）、可溶性CD40配体（sCD40L）在动脉粥样硬化发生发展过程中发挥着重要作用，血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平可在一定程度上反映冠心病并脑梗死患者病情严重程度及评估患者预后［3-4］。辛伐他汀和苯磺酸氨氯地平均是临床治疗心血管疾病的常用药物，但关于两药联合对冠心病并脑梗死患者影响的研究报道较少［5-6］。本研究旨在观察苯磺酸氨氯地平联合辛伐他汀治疗冠心病并脑梗死的临床疗效，并探讨其对血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年7月—2017年7月西安市第九医院收治的冠心病并脑梗死患者70例，均符合《中国心血管病预防指南》［7］中的冠心病诊断标准及《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［8］中的脑梗死诊断标准，并经冠状动脉造影及经颅脑CT/磁共振成像（MRI）检查确诊。排除标准：（1）合并慢性心力衰竭、心内膜炎、心肌炎、风湿性心脏病、恶性肿瘤等；（2）近期有重大创伤史、冠状动脉支架置入术史、冠状动脉旁路移植术史等；（3）伴有严重肝肾功能异常；（4）精神异常；（5）对本研究所用药物过敏。采用随机数字表法将所有患者分为对照组与观察组，每组35例。两组患者性别、年龄、冠心病病程、合并症比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经西安市第九医院医学伦理委员会审核批准，所有患者自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者入院后均给予常规治疗，主要包括健康宣教、控制饮食、加强锻炼等，同时根据患者具体情况给予对症治疗，包括抗血小板聚集、扩张冠状动脉、改善脑循环等。在常规治疗基础上，对照组患者给予苯磺酸氨氯地平片（辉瑞制药有限公司生产，国药准字H10950224）口服，10 mg/次，1次/d；观察组患者在对照组基础上加用辛伐他汀片（康普药业股份有限公司生产，国药准字H20093910）口服，20 mg/次，1次/d。两组患者均连续治疗4周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 临床疗效判定标准［9］：显效：心绞痛发作次数较治疗前减少＞50%，静息心电图正常，脑梗死面积明显缩小；有效：心绞痛发作次数较治疗前减少20%～50%，静息心电图有所改善，脑梗死面积有所缩小；无效：心绞痛发作次数、静息心电图、脑梗死面积与治疗前相比无明显改善或出现加重。

1.3.2 血脂指标及血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平 分别于治疗前后采集两组患者空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min（离心半径10 cm），取上层清液置于－80 ℃冷冻箱内保存待测。采用美国贝克曼CX－9全自动生化分析仪检测三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平，试剂盒均购自美国R ＆ D公司。

1.3.3 神经功能 采用欧洲卒中评分量表（ESS）［10］评价两组患者治疗前后神经功能，内容包括意识水平、理解能力、肢体动作等，评分越高表明神经功能越好。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，年龄及冠心病病程及血脂指标及血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平为计量资料，以（±s）表示，采用两独立样本t检验；性别、合并症、不良反应为计数资料，以相对数表示，采用χ2检验；临床疗效为等级资料，采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=2.240，P=0.025，见表2）。

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表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 两组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 血脂指标 治疗前两组患者血清TG、TC、HDL－C、LDL－C水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后与对照组比较，观察组患者血清TG、TC、LDL－C水平降低，血清HDL－C水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3 血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平 治疗前两组患者血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后与对照组比较，观察组血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.4 ESS评分 治疗前对照组患者ESS评分为（47.11±15.40）分，观察组为（45.75±17.38）分，差异无统计学意义（t=0.347，P=0.730）；治疗后观察组患者ESS评分为（78.28±14.82）分，高于对照组的（67.33±11.60）分，差异有统计学意义（t=3.442，P=0.001）。

2.5 不良反应 治疗期间对照组患者不良反应发生率为14.2%，观察组为17.1%，两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.108，P=0.743，见表5）。

表3 两组患者治疗前后血脂指标比较（±s，mmol/L）Table 3 Comparison of blood lipids index between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后血脂指标比较（±s，mmol/L）Table 3 Comparison of blood lipids index between the two groups before and after treatment

注：TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，HDL－C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL－C=低密度脂蛋白胆固醇

组别　　例数　TG　TC　HDL－C　LDL－C治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后对照组　35　1.70±0.46　1.38±0.33　5.29±1.93　4.46±1.40　1.17±0.33　1.53±0.36　4.11±1.08　3.55±0.92观察组　35　1.63±0.51　1.02±0.21　5.47±1.68　3.79±1.05　1.23±0.28　1.95±0.37　3.96±1.20　3.06±0.71 t值　0.603　5.445　0.416　2.265　0.820　4.813　0.550　2.495 P值　0.549　0.011　0.679　0.027　0.415　　＜0.001　0.584　0.015

表4 两组患者治疗前后血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平比较（±s）Table 4 Comparison of serum levels of TIMP－1，MMP－9 and sCD40L between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平比较（±s）Table 4 Comparison of serum levels of TIMP－1，MMP－9 and sCD40L between the two groups before and after treatment

注：TIMP－1=基质金属蛋白酶抑制剂1，MMP－9=基质金属蛋白酶9，sCD40L=可溶性CD40配体

组别　　例数　TIMP－1（ng/L）　MMP－9（ng/L）　sCD40L（μg/L）治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后对照组　35　37.14±8.45　30.41±6.84　295.27±40.05　227.81±31.05　9.21±2.56　7.07±2.14观察组　35　36.86±8.73　23.75±4.59　289.56±43.81　188.42±26.91　9.58±2.30　5.12±1.84 t值　0.136　4.783　0.569　5.672　0.636　4.088 P值　0.892　　＜0.001　0.571　　＜0.001　0.527　　＜0.001

表5 两组患者治疗期间不良反应发生情况〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 讨论

在全球范围内，心脑血管疾病发病率始终居高不下且逐渐年轻化。动脉粥样硬化是冠心病和脑梗死的重要病理基础，研究表明，冠心病患者脑梗死发生率是非冠心病患者的5倍，且冠心病并脑梗死患者预后较差，致残率、病死率较高［11］。目前，临床上主要通过降脂、改善脑循环、减轻血管内皮损伤等治疗冠心病并脑梗死。苯磺酸氨氯地平为第三代长效二氢吡啶类钙拮抗剂，口服利用率较高，t1/2较长，是临床常用的降压药物之一［12-13］。辛伐他汀为具有组织选择性的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可通过反馈调节又可以刺激肝细胞表面LDL－C受体合成增加，继而使血液中LDL－C清除率增加并降低TG水平，调脂效果确切［14］。石鸿艳［15］研究表明，苯磺酸氨氯地平联合辛伐他汀对高血压并高脂血症患者具有明显的降压、调脂作用。

基质金属蛋白酶（MMPs）在细胞外基质降解中发挥着重要作用，其中MMP－9与动脉粥样硬化关系密切［16-17］。TIMP－1属MMP－9调节酶，其末端可与MMP－9非共价键特异性结合而形成复合物，继而降低MMP－9活性。FERRETTI等［18］研究表明，冠心病并脑梗死患者动脉粥样斑块形成过程中存在炎性细胞浸润，可释放大量TIMP－1、MMP－9，而降低其表达可有效改善冠心病并脑梗死患者神经功能及预后。sCD40L是炎性免疫反应过程中重要的信号分子，正常组织中只存在少量sCD40L，机体出现炎性反应或动脉粥样硬化时sCD40L的表达急剧升高［19-20］。

本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，表明苯磺酸氨氯地平联合辛伐他汀治疗冠心病并脑梗死患者的临床疗效确切；治疗后与对照组比较，观察组患者血清TG、TC、LDL－C、TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平降低，血清HDL－C水平升高，表明苯磺酸氨氯地平联合辛伐他汀可有效改善冠心病并脑梗死患者血脂代谢，降低血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平，分析其原因为苯磺酸氨氯地平、辛伐他汀均具有抗炎、改善血管内皮功能等作用，两药联用有助于延缓动脉粥样硬化进程。本研究结果还显示，治疗后与对照组比较，观察组患者ESS评分升高，表明苯磺酸氨氯地平联合辛伐他汀可有效改善冠心病并脑梗死患者神经功能，分析其机制为：苯磺酸氨氯地平可通过抑制细胞外Ca2+内流而降低血压、扩张血管、改善心肌供血，而辛伐他汀可通过抑制3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A还原酶的合成而改善脂质代谢、血管内皮功能，两药联用具有协同增效作用，有利于改善脑部血液循环及神经功能。此外，本研究未发现两组患者治疗期间不良反应发生率间存在差异，提示苯磺酸氨氯地平联合辛伐他汀治疗冠心病并脑梗死患者未增加药物不良反应发生风险，安全性较高。

综上所述，苯磺酸氨氯地平联合辛伐他汀治疗冠心病并脑梗死患者临床疗效确切，可有效改善患者血脂代谢及神经功能，降低血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平，且安全性较高，值得临床推广应用。

参考文献