匹伐他汀与阿托伐他汀对冠心病并非酒精性脂肪性肝病患者血脂代谢和肝功能影响的对比研究

朱敏，石琳，王雯，王嘉玮，康翠霞，于红波

冠心病（CHD）是一种临床常见的心血管疾病，冠状动脉粥样硬化是CHD的主要病理基础。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，与肥胖、脂代谢紊乱、动脉粥样硬化等有关。研究表明，心血管疾病是NAFLD的危险因素［1］，约33.1%的冠心病患者会发生NAFLD［2］。

他汀类药物具有降脂、抑制炎性反应、稳定动脉粥样硬化斑块等作用，是CHD二级预防的主要药物［3］。阿托伐他汀是3－羟基－3－甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶抑制剂，可有效降低血脂。匹伐他汀是新型他汀类药物，对HMG－CoA还原酶抑制作用较阿托伐他汀强，且t1/2较长［4-5］，但目前关于匹伐他汀对CHD并NAFLD患者血脂代谢和肝功能影响的研究报道较少。本研究旨在比较匹伐他汀与阿托伐他汀对CHD并NAFLD患者血脂代谢和肝功能的影响，为临床合理选择CHD二级预防的他汀类药物提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年秦皇岛军工医院收治的CHD并NAFLD患者103例，年龄18～75岁，均符合参考文献［6］中的CHD诊断标准和《2015年日本胃肠病学会非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎的循证医学临床治疗指南》［7］中的NAFLD诊断标准，且超声心动图显示心脏结构正常、左心室射血分数＞45%。排除标准：（1）慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等所致脂肪性肝病者；（2）男性乙醇摄入量≥140 g/周，女性乙醇摄入量≥70 g/周；（3）入院前4周内接受过调脂治疗或使用过他汀类药物者；（4）对他汀类药物过敏者；（5）伴有精神疾病或认知障碍者；（6）伴有脑梗死、脑出血、急性心肌梗死、严重感染及创伤者；（7）伴有Ⅱ～Ⅲ度房室或窦房传导阻滞者。剔除标准：（1）治疗时出现肌肉酸痛并伴有磷酸肌酸升高而需中断治疗者；（2）治疗期间死亡；（3）出现严重不良反应者。采用随机数字表法将所有患者分为匹伐他汀组51例与阿托伐他汀组52例。两组患者性别、年龄、糖尿病病史、高血压病史、慢性阻塞性肺疾病病史比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经秦皇岛军工医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 方法 两组患者入院后均予以常规治疗，包括健康饮食、规律运动，予以硝酸异山梨酯片改善心肌供血、阿司匹林肠溶片抗血小板聚集等，并行降压、降糖等对症治疗。在常规治疗基础上，匹伐他汀组患者予以匹伐他汀（华润双鹤药业股份有限公司生产，国药准字H20080736，规格：2 mg）口服，2 mg/次，1次/晚；阿托伐他汀组患者予以阿托伐他汀（辉瑞制药有限公司生产，国药准字J20120050，规格：10 mg）口服，20 mg/次，1次/d。两组患者均连续治疗12周。

1.3 观察指标 （1）比较两组患者治疗后血脂达标率，以总胆固醇（TC）≤4.68 mmol/L且低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）≤2.60 mmo/L定义为血脂达标。（2）分别于治疗前后采集两组患者清晨空腹静脉血5 ml，15 000 r/min（离心半径3 cm）离心5 min，分离血清，采用酶法检测血脂指标，包括TC、三酰甘油（TG）、LDL－C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）；采用日立7180全自动生化分析仪检测肝功能指标，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ－谷氨酰转肽酶（γ－GT）。（3）使用岛津公司生产的SDU－1200超声检查仪检查两组患者治疗前后颈动脉，测量颈动脉内中膜厚度（IMT）。（4）观察两组患者治疗期间严重肝功能损伤发生情况，以血清转氨酶水平超过参考范围上限值3倍及以上定义为严重肝功能损伤。1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（±s）表示，采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表2 两组患者治疗前后血脂指标比较（±s，mmol/L）Table 2 Comparison of blood lipids index between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后血脂指标比较（±s，mmol/L）Table 2 Comparison of blood lipids index between the two groups before and after treatment

注：TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL－C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL－C=高密度脂蛋白胆固醇

组别　　例数　TC　TG　LDL－C　HDL－C治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后匹伐他汀组　51　6.08±1.44　3.92±1.19　3.98±0.82　2.34±0.67　4.31±0.58　2.18±0.52　0.92±0.18　1.39±0.17阿托伐他汀组　52　5.97±1.25　4.55±1.37　3.92±0.97　2.89±0.74　4.23±0.65　2.63±0.48　0.89±0.14　1.22±0.29 t值　0.714　2.308　0.133　2.485　0.172　2.651　0.128　2.037 P 值　　＞0.05　　＜0.05　　＞0.05　　＜0.05　　＞0.05　　＜0.05　　＞0.05　　＜0.05

表3 两组患者治疗前后肝功能指标比较（±s，U/L）Table 3 Comparison of index of hepatic function between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后肝功能指标比较（±s，U/L）Table 3 Comparison of index of hepatic function between the two groups before and after treatment

注：ALT=丙氨酸氨基转移酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶，γ－GT=γ－谷氨酰转肽酶

组别　　例数　ALT　AST　　γ－GT治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后　　治疗前　　治疗后匹伐他汀组　51　30.92±5.13　47.32±14.06　28.13±6.84　48.66±13.54　38.69±7.63　58.52±13.80阿托伐他汀组　52　30.83±6.24　60.25±19.26　27.03±8.24　57.24±15.27　37.85±8.13　72.46±19.71 t值　0.317　4.052　0.435　3.873　0.617　5.188 P 值　　＞0.05　　＜0.05　　＞0.05　　＜0.05　　＞0.05　　＜0.05

2 结果

2.1 治疗后血脂达标率 治疗后匹伐他汀组患者血脂达标41例，血脂达标率为80.4%；阿托伐他汀组患者血脂达标32例，血脂达标率为61.5%。匹伐他汀组患者治疗后血脂达标率高于阿托伐他汀组，差异有统计学意义（χ2=4.434，P＜0.05）。

2.2 血脂指标 治疗前两组患者血清TC、TG、LDL－C、HDL－C水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后匹伐他汀组患者血清TC、TG、LDL－C水平低于阿托伐他汀组，血清HDL－C水平高于阿托伐他汀组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 肝功能指标 治疗前两组患者血清ALT、AST、γ－GT水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后匹伐他汀组患者血清ALT、AST、γ－GT水平低于阿托伐他汀组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 颈动脉IMT 治疗前匹伐他汀组患者颈动脉IMT为（1.56±0.28）mm，阿托伐他汀组为（1.52±0.37）mm；治疗后匹伐他汀组患者颈动脉IMT为（0.93±0.22）mm，阿托伐他汀组为（1.11±0.26）mm。治疗前两组患者颈动脉IMT比较，差异无统计学意义（t=0.618，P＞0.05）；治疗后匹伐他汀组患者颈动脉IMT小于阿托伐他汀组，差异有统计学意义（t=3.789，P＜0.05）。

2.5 严重肝功能损伤发生率 治疗期间匹伐他汀组患者发生严重肝功能损伤3例（5.9%），阿托伐他汀组患者发生严重肝功能损伤11例（21.2%）。匹伐他汀组患者治疗期间严重肝功能损伤发生率低于阿托伐他汀组，差异有统计学意义（χ2=5.113，P＜0.05）。两组发生严重肝功能损伤的患者经停药及积极处理后肝功能均恢复正常。

3 讨论

CHD是指在冠状动脉粥样硬化基础上引起血管管腔狭窄、阻塞而导致的心肌缺血、缺氧性坏死，NAFLD是指排除酒精或其他肝损伤因素后以肝细胞脂肪过度沉积为主要特征的脂肪性肝病。据统计，欧美国家NAFLD发病率为20%～30%，我国NAFLD发病率为15.0%～23.3%［8］。研究表明，NAFLD患者血脂代谢异常及炎性因子水平升高，并可导致血管内皮细胞功能损伤、血管平滑肌细胞功能增强，进而参与动脉粥样硬化的发生发展［9-10］；CHD并NAFLD患者病情进展迅速，病死率较高，是近年来临床研究热点之一。

小学生天性对一切事物都有极强的好奇心，基于他们的本性，教师要充分的利用这一特点来进行教育和指导。在课程中，小学数学教师要积极的通过相关教学手段，促使小学生能够积极的开动大脑，动手制作数学模型，将数学的知识应用于生活中，这对于培养小学生的思维能力、创造能力和动手能力都有积极的作用。所以，在素质教学的指导下，小学数学改革要将德智体美劳方面的能力，贯穿于小学生的日常学习和生活实际之中[1]。

他汀类药物可通过阻断细胞内羟甲戌酸代谢途径而减少胆固醇合成，具有降血脂、改善胰岛素抵抗、抑制炎性反应、稳定动脉粥样硬化斑块、延缓动脉粥样硬化进程等作用［11］。阿托伐他汀是临床常见的他汀类药物之一，降脂作用较好，但易与其他药物相互作用而引发肝损伤［12-13］。匹伐他汀是第三代他汀类药物，主要通过竞争性抑制HMG－CoA还原酶活性而抑制胆固醇合成，降脂作用较好且不易造成肝损伤［14-15］。

本研究结果显示，匹伐他汀组患者治疗后血脂达标率和血清HDL－C水平高于阿托伐他汀组，治疗后血清TC、TG、LDL－C水平低于阿托伐他汀组，与刘思宁等［16］研究结果一致，提示与阿托伐他汀相比，匹伐他汀可更有效地改善CHD并NAFLD患者血脂代谢；匹伐他汀组患者治疗后颈动脉IMT小于阿托伐他汀组，提示与阿托伐他汀相比，匹伐他汀可更有效地减轻CHD并NAFLD患者动脉粥样硬化程度。他汀类药物需经肝细胞色素P450酶代谢，易导致肝细胞膜脂质成分改变而引发肝损伤［17］。本研究结果显示，匹伐他汀组患者治疗后血清ALT、AST、γ－GT水平低于阿托伐他汀组，治疗期间严重肝功能损伤发生率低于阿托伐他汀组，与既往研究结果一致［18］，提示与阿托伐他汀相比，匹伐他汀可更有效地改善CHD并NAFLD患者肝功能，减少严重肝功能损伤的发生。

综上所述，与阿托伐他汀相比，匹伐他汀可更有效地改善CHD并NAFLD患者血脂代谢及肝功能，减轻动脉粥样硬化程度，减少严重肝功能损伤的发生。但本研究样本量较小且为单中心研究，结果结论仍有待大样本量、多中心研究进一步证实。

参考文献