GSTM1基因型与炎症性肠病关系的Meta分析

陈影影，甄玲玲，费素娟

1.徐州医科大学研究生院，江苏 徐州 221000；2.徐州医科大学附属医院消化内科

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)包括克罗恩病(Crohn’s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)，是一种慢性、复发性、非特异性肠道炎性疾病，目前发病机制尚不清楚，可能与肠道菌群失调、黏膜免疫障碍、环境因素和易感基因等有关。谷胱甘肽S-转移酶(GST)在人体内广泛存在，除了有促进毒物代谢的作用，还可以保护DNA免受损伤、促进DNA修复[1]。研究[2]表明，谷胱甘肽S-转移酶M1(GSTM1)基因型患者对化学致癌物质的解毒能力下降，增加了个体对肿瘤及其他疾病的易感性。本研究实时评估GSTM1基因型与IBD易感性的关系。

1 资料与方法

1.1检索策略检索PubMed、SinoMed、万方、维普、知网电子数据库。检索关键词：谷胱甘肽S-转移酶M1(GSTM1)；基因多态性(polymorphism)；炎症性肠病(inflammatory bowel disease)。检索时间：建库至2017年7月。

1.2纳入与排除标准纳入标准：(1)公开发表全文；(2)文章研究GSTM1基因型与IBD相关性；(3)病例对照研究，队列研究，横断面研究。排除标准：(1)重复发表的文献；(2)研究未设立对照组。

1.3数据提取及质量评估阅读文献，提取文献基本特征，包括：作者，发表年份，国家，人种，疾病类型，病例组和对照组样本量及GSTM1基因型分布。通常，使用Hardy-Weinberg平衡(HWE)分析3种及以上单核苷酸基因多态性的分布，但我们的研究涉及两种基因型，因此，Hardy-Weinberg平衡不被用于本研究质量的评估。使用Newcastle-Ottawa量表(NOS)[3]评价文献质量，7～9分为高质量文献，4～6分为中等质量，<4分为低质量文献。

1.4统计学分析采用Review Manager 5.3对纳入文献进行Meta分析。对文献进行异质性检验，P≥0.1，I2≤50%，表明异质性较低，使用固定效应模型。如果P<0.1，I2>50%，表明异质性较高，使用随机效应模型。为寻找潜在的异质性来源，我们对研究对象进行亚组分析及敏感性分析。计数资料采用OR作为分析统计量，并计算其95%CI，使用Begg漏斗图评估发表偏倚，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献基本特征共13篇文献纳入研究，包括20个研究，其中8项研究了GSTM1基因型与CD的相关性，12项研究了GSTM1基因型与UC的关系。IBD患者共4 179例，对照组8 198例。此外，13项研究涉及高加索人种，5项涉及亚洲人种，非洲人种2项。纳入研究均使用NOS评估文献质量(见表1)。

表1 纳入文献基本特征及GSTM1基因型分布Tab 1 Basic characteristics of inclusive literature and distribution of GSTM1 genotypes

注：Δ:该文献未给出后部分患者未纳入原因。

2.2Meta分析结果

2.2.1 GSTM1基因型与IBD的相关性分析：对20项研究进行Meta分析，异质性检验显示研究之间存在异质性(I2=82%，P<0.00001)，采用随机效应模型。Meta分析表明，GSTM1(-)基因型与IBD有相关性，GSTM1(-)基因型发生IBD的风险是GSTM1(+)基因型的1.32倍(OR=1.32, 95%CI: 1.09～1.61，P<0.05，见图1)。

2.2.2 人种亚组分析结果：为分析异质性来源，我们对纳入文献进行了人种亚组分析。异质性检验显示，高加索人(I2=46%)和亚洲人(I2=58%)的异质性较前均降低，高加索人使用固定效应模型进行分析，亚洲人使用随机效应模型分析。结果表明，在亚洲人中，GSTM1(-)基因型患IBD的风险是GSTM1(+)基因型的2.57倍(OR=2.57, 95%CI: 1.85～3.57,P<0.05)。但高加索人GSTM1(-)基因型与IBD无明显相关性(OR=1.03, 95%CI: 0.94～1.12,P>0.05)(见表2、图2～3)。

2.2.3 疾病亚组分析结果：将纳入研究分为UC组和CD组，对两组进行亚组分析。异质性检验显示，UC组(I2=86%)与CD组(I2=54%)均存在异质性，两组均采用随机效应模型进行分析。结果显示，携带GSTM1(-)基因型发生UC的几率是GSTM1(+)基因型的1.46倍(OR=1.46, 95%CI: 1.09～1.96,P<0.05)。但CD与GSTM1(-)基因型无显示明显相关性(OR=1.09, 95%CI: 0.90～1.33,P>0.05)(见表2、图4)。

图1 GSTM1基因型与IBD相关性Meta分析森林图Fig 1 Analysis of forest map of GSTM1 genotypes and IBD

图2 GSTM1基因型与亚洲人种分析的森林图Fig 2 Analysis of forest map of GSTM1 genotype and Asian ethnic

图3 GSTM1基因型与高加索人种分析的森林图Fig 3 Analysis of forest map of GSTM1 genotype and Caucasian race

图4 GSTM1基因型与疾病亚组分析的森林图Fig 4 Analysis of forest map of GSTM1 genotype and disease subgroup

表2 Meta分析结果Tab 2 The results of Meta analysis

注：F：固定效应模型；R：随机效应模型。

2.3敏感性分析采用RevMan 5.3进行敏感性分析，每排除一个病例-对照研究，就重新进行Meta分析以确保总体结果不受任何一项研究的较大影响。结果显示，在人种亚组分析中，去除吴昊等[15]的研究后，亚洲人群与对照组之间的异质性明显降低(I2=0)(见图5)。

图5 敏感性分析的森林图Fig 5 Analysis of forest map of sensitivity

2.4发表偏倚采用RevMan 5.3绘制Begg图，评估纳入研究是否存在潜在的发表偏倚。结果显示，纳入研究的Begg图呈基本对称的倒漏斗形，未见明显的不对称，提示研究的发表偏倚较小(见图6)。

图6 Meta分析的Begg图Fig 6 Begg diagram of Meta-analysis

3 讨论

谷胱甘肽是人体中具有去除潜在毒物能力的保护性化合物，GST催化谷胱甘肽与各种活性氧结合并进行生物转化，维持氧化-抗氧化系统平衡[17-18]，GST是细胞抗损伤和抗癌的重要解毒系统[19]。GST根据其基因序列分为A、M、T、P亚家族，且酶系中许多成员的编码基因具有多态性，GST基因多态性可导致代谢酶活性变化从而导致疾病。研究表明，GSTM1基因多态性与肺癌[20]、乳腺癌[21]、胃癌[22]、骨髓增生异常综合征[23]等疾病有关。GSTM1定位于染色体1p13.3，GSTM1基因型在不同人种中的分布存在波动[24]，非洲人为33%～48%，亚洲人为33%～63%，欧洲人为39%～62%，美国人为23%～62%。

IBD是一种多病因、异常免疫介导的肠道疾病，具有终身复发倾向，与环境、感染、遗传、免疫等因素有关。寻找与IBD发生、发展相关的基因标记十分重要，将有助于我们筛选具有遗传易感性的群体，并采取有针对性的措施来预防IBD的发生。本研究分析了不同种族和IBD不同疾病类型的GSTM1基因型的分布。结果表明，GSTM1(-)基因型增加了IBD的易感性。此外，在亚洲人群中，GSTM1(-)基因型与IBD的发生显著相关，但在高加索人群中，GSTM1(-)基因型与IBD患者无明显相关性。同时，本研究表明，GSTM1(-)基因型与UC的发生密切相关，但与CD的发生无明显相关性。

当然，我们的研究有很多局限性。首先GSTM1、GSTA1、GSTP1、GSTT1基因多态性并不是IBD的独立危险因素。单独GST基因型无法正确预测GST的确切表达；其次，IBD的发生和发展涉及基因-基因和基因-环境的相互作用，因此我们需要更多的高质量研究来验证此次Meta分析的结果。

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