克罗恩病相关基因的研究进展

邓 欢，刘颖慧，曹 攀，董卫国

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

克罗恩病(Crohn’s disease, CD)是一种胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病，其病变多位于回肠末端和邻近结肠，也可累及各段消化道，呈节段性分布。CD的发病率正在逐年上升，临床治疗主要是免疫治疗，且治疗可能带来肿瘤风险[1]，但其病因和发病机制仍然不明确，呈多因素的倾向，包括遗传因素、免疫因素、微生物因素、环境因素等。近年来，CD相关基因的研究不断更新，主要包括NOD2/CARD15、ATG16L1、IRGM、IL-23信号通路、PTGER4、IBD5基因位点、PTPN2等[2]，本文就CD相关的基因近年来的研究作一概述。

1 CD相关基因

1.1NOD2/CARD15基因NOD2/CARD15(Nucleotide-binding oligomerization domain 2)蛋白是NOD样受体家族得到成员。NOD2蛋白是一种细胞内模式识别受体，在单核细胞中表达，功能是对细菌的肽聚糖的胞内传感器，它能够被一种肽聚糖微小的生物活性元件胞壁酰二肽(MDP)激活，从而激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号通路从而在固有免疫中发挥作用。

NOD2是最早发现与CD相关的基因[3]，后改名为CARD15。文献[4]报道其中有3个NOD2的单核苷酸多态性(SNP)Arg702Trp、Gly908Arg、Leu1007fsinsC与CD的易感性相关。关于NOD2与CD的发病机制的研究，最近文献[5]总结了两种NOD2功能障碍导致CD易感性的理论：一种理论支持NOD2缺陷的小鼠的α-干扰素的表达减少，导致肠道抗菌能力缺陷，从而导致肠道炎症；另一种理论则支持在正常的回肠末端MDP通过树突细胞激活NOD2，而NOD2抑制toll样受体(toll-like receptor, TLR)的天然过度反应从而维持肠道稳态，存在于炎症反应末端回肠的NOD2失去这个抑制作用，导致促炎细胞因子IL-12的过度产生及肠道失稳态，从而导致肠道炎症反应。WEHKAMP等[5]发现，存在NOD2突变的CD患者中α-防御素的表达显著降低，这使得宿主对肠道细菌的防御能力减弱。而另一文献[6]表明，α-防御素是独立于NOD2基因突变，报道显示，炎症过程即表面上皮细胞丢失和潘式细胞减少是继发事件而不是主要的致病事件，SHANAHAN等[7]也在文献中报道这一结论。这表明，NOD2突变导致α-干扰素减少是CD的发病机制。另一部分研究支持NOD2突变导致CD的发病机制是由于NOD2失去对TLR的抑制从而导致肠道失稳态。WATANABE等[8]在研究NOD2缺陷的小鼠中报道，NOD2缺陷导致的肠道炎症反应是由于TLR在对肠黏膜细菌表达抗原应答的增加。NOD2导致CD发病机制至今仍无一个公认的定论，需要更进一步的研究进行阐述。

1.2ATG16L1基因自噬相关基因16L(autophagy related gene 16 like 1,ATG16L1)可通过自身的多聚化，与ATG5和ATG12等蛋白相互作用，在诱导自噬过程中能招募LC3蛋白。研究[9]显示，自噬在免疫中有广泛的功能，从细胞自主防御到复杂多细胞免疫反应的协调等。

GLAS等[10]在研究中发现，ATG16L1的9个遗传变异体rs13412102、rs12471449、rs6431660、rs1441090、rs2289472、rs2241880、rs2241879、rs3792106、rs4663396与CD密切相关。HAMPE等[11]发现，ATG16L1基因的其中一种单核苷酸多态性(SNP)突变位点rs2241880 (T300A)与CD高度相关，该突变使ATG16L1基因N端第300位上的苏氨酸(Thr)变为丙氨酸(Ala)，且其发生在进化高度保守的WD重复区，这提示其可能有重要的功能。ATGL161突变体能影响CD患者肠道菌群的数目、潘式细胞功能、细菌清除等。SADAGHIAN等[12]通过炎症和非炎症活组织的配对研究发现，ATG16L1的突变体影响CD患者肠道菌群的数量，如存在ATG16L1保护等位基因纯合子的CD患者的炎症肠道组织中发现拟杆菌科、肠杆菌科和梭杆菌科的数量减少，而ATG16L1危险等位基因的炎症肠道组织中这些细菌的数目保持大致相同。报道[13]显示，ATG16L1的T300A纯合子的患者使得潘式细胞和杯状细胞分泌防御素减少导致CD患者肠道失稳态。MURTHY等[14]研究表明，T300A突变体在CD发病机理可能是肠道的炎症环境引起细胞凋亡蛋白酶活化，增加细胞凋亡蛋白酶3介导的ATG16L1突变体T300A裂解，诱导自噬和通过异体吞噬的细菌清除的缺陷，从而导致疾病进展。这些文献均表明，ATG16L1基因与CD的遗传易感性相关，这为CD患者的治疗提供了一个基因靶点。

1.3IRGM基因IRGM(immunity-related GTPase family M protein)基因是干扰素诱导的GTPase家族成员之一，其编码的蛋白质称免疫相关鸟苷三磷酸酶。免疫相关鸟苷三磷酸酶通过调节对胞内抗原的自噬从而在天然免疫中发挥重要作用。

PARKES等[15]通过全基因组分析首次发现，IRGM的单核苷酸多态性rs13361189和rs4958847与CD易感性相关。RUFINI等[16]通过病例对照关联研究、亚型相关性和单倍体型分析，共分析了263例CD患者，206例UC患者及245名健康对照者，也显示了这一相关性，与另一文献[17]结论一致。IRGM能够影响CD患者的临床特点，SEHGAL等[18]在研究表明，IRGM基因的单核苷酸多态性rs4958847与回肠结肠的CD的患者接受手术频率密切相关，这表示IRGM可能作为一个CD的严重程度和手术切除后复发的标志，并可能协助外科手术和医疗决策。文献报道[16]IRGM能够影响CD的临床特点，包括肠道狭窄、回盲瓣炎症局部化、肛周疾病、肠段切除等。这些文献表明，IRGM基因与CD的遗传易感性相关并能影响CD的手术特点，这提示IRGM可以作为CD早期诊断的分子标志物。但IRGM与CD发病机制并不清楚，仍需进一步的研究。

1.4IL-23/TH17信号通路相关基因IL-23R/TH17信号通路是通过全基因关联研究进行荟萃分析发现的与CD相关的信号通路[19]，其中IL-23R/TH17信号通路中多个基因的变异均与CD相关，如IL-23、IL-23R、IL-12B、STAT3和JAK2等。IL-23R的信号通路指IL-23与表达IL-23R细胞表面的IL-23R结合后，使得JAK2激活，从而导致JAK2自身磷酸化及IL-23R的磷酸化，通过STAT3的募集、磷酸化、同源二聚化及核转移使得STAT3活化，与此同时STAT1、STAT4和STAT5也被活化，而其中STAT3和STAT4在TH17细胞和TH1细胞的分化中起关键作用[20]。

在CD发病机制研究中发现，IL-23/TH17信号通路能够使肠道细胞因子分泌改变、巨噬细胞功能异常、固有淋巴细胞不同表型累积等导致CD的遗传易感性。研究表明，CD的发病中TH17细胞和TH1细胞起了重要作用[21]，TH17在产生IL-22等细胞因子的肠上皮屏障中有重要的抗菌免疫功能，且IL-22的分泌水平被IL-23R基因多态性调节[22]，因此临床医师可以通过检测肠道内的IL-22等TH17细胞等产生的细胞因子的表达水平来判断CD的活动性。肠道巨噬细胞在调节对共生菌的免疫中起核心作用，正常情况下肠道巨噬细胞缺乏CD14免疫受体的表达而不会产生促炎细胞因子来对抗共生菌，文献[23]显示，CD患者肠道巨噬细胞异常分化使得CD14+的巨噬细胞数量增加，且这些细胞产生大量的IL-23和TNF-α对抗共生细菌，从而导致CD患者的肠道慢性炎症。GEREMIA等[24]研究表明，CD患者的肠道炎症与选择性累积不同表型即表达不同炎症细胞因子的固有免疫细胞相关，而固有淋巴细胞可能通过细胞因子的表达、淋巴细胞的募集及炎症组织的组织来促进肠道炎症，这提示IL-23应答的固有淋巴细胞可以作为一个新的组织靶标。在CD治疗的研究中，FEAGAN等[25-26]使用对IL-12的P40亚基和IL-23的一种单克隆抗体(优特克单抗)以及安慰剂对照治疗活动性CD，结果显示优特克单抗对疾病有更高的反应速率；同样选择性IL-23抑制剂在不同严重程度的CD患者的诱导临床缓解期中比安慰剂更有效，这提示IL-23R可能作为CD患者的临床治疗靶点。总之，IL-23/TH17信号通路相关基因多态性能增加CD的遗传易感性，且基因相关抗体为临床治疗CD提供靶点。因此，CD的发病机制及临床治疗的研究，仍需要进行IL-23/TH17信号通路相关基因的进一步研究。

1.5PTGER4基因前列腺素E受体4(prostaglandin E receptor 4，PTGER4)基因被定位在5p13.1，PTGER4在血压的调节、急性炎症、肿瘤的发生中起重要作用。

LIBIOULLE等[27]首次发现，PTGER4 基因是CD的易感基因。在一项德国的研究中，GLAS等[28]发现，PTGER4基因单核苷酸多态性包括rs4495224和rs7720838均影响CD的易感性，且这两个单核苷酸多态性作为NF-κB和XBP1结合位点的一部分起作用。该报道显示，具有PTGER4危险等位基因的CD中结合率更高，这可能是PTGER4表达增加的原因，而是否由于PTGER4的表达改变导致的CD易感性仍需进一步研究。PTGER4基因对结肠炎有保护作用：在基因敲除的小鼠中的研究中，报道[29]显示，PTGER4基因缺陷小鼠对葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulphate,DSS)诱导的结肠炎易感性增加；在治疗结肠炎的研究中，报道[30]了选择性EP4受体激活剂的治疗能通过增加上皮细胞的生存和再生改善结肠炎。PTGER4基因能影响CD的临床特点，PRAGER等[31]报道显示，PTGER4的单核苷酸多态性rs7720838与CD的遗传易感性相关，有增加疾病中肠道狭窄的风险。目前，关于PTGER4与CD遗传易感性的相关性研究并不深入，仍需进一步的实验证据支持，但PTGER4是潜在的CD的分子生物标记及治疗靶点。

1.6IBD5位点相关基因CHUA等[32]报道位于5q31的位点IBD5与CD相连锁。据报道[33]，IBD5这一位点的SLC22A4和SLC22A5基因内有两个新的多态性，其中SLC22A4和SLC22A5基因分别编码有机阳离子转运体OCTN1(organic cation/carnitine transporter 1)和OCTN2(organic cation/carnitine transporter 2),在西班牙人群中的研究表明，这两个多态性与CD的遗传易感性相关。报道均支持OCTN1/OCTN2等基因与CD遗传相关性：HUFF等[34]在报道中阐述了OCTN1和IRF1作为IBD5位点其中的单核苷酸多态性与CD的相关性；RUSSELL等[35]也在研究中证明了CD的易感性与IBD5位点内OCTN2的相关性。然而，最近JUNG等[36]报道在朝鲜族人的研究中OCTN1的功能启动子与CD并无遗传易感相关性，而是能影响CD患者的表型。这一结果的差异可能与研究的人群不同相关，需要进一步的研究进行阐述。

1.7PTPN2基因PTPN2是编码蛋白酪氨酸磷酸酶非2型受体的基因，这个蛋白是酪氨酸激酶信号分子，这些信号分子参与和调节各种细胞过程如：生长、分化、有丝分裂周期、致癌转化等[37]。

2 问题与展望

CD的发生、发展是由多个相关基因参与，这些基因的单核苷酸多态性与CD的遗传易感性相关。目前除了本文综述的基因还有很多已经通过全基因组相关性分析筛选出来的可能与CD的遗传易感性相关的基因。今后研究也可以通过分子生物技术从CD患者的肠道组织与正常肠道组织筛选出差异的DNA片段，从而发现与CD相关的新基因。本文综述了近年来文献报道的CD相关基因的研究进展，有助于CD今后发病机制的研究，及为相关基因的靶向治疗奠定了理论基础。相信随着今后CD发病机制研究的逐渐深入，基因治疗技术的不断提高，将会更加清楚地了解这些基因与CD的关系。

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