英夫利昔在难治性及合并肠外表现的溃疡性结肠炎中的疗效及安全性分析

贾 燕，潘元明，陆晓娟，范如英，范 鑫，王艺霖，李世荣，盛剑秋

中国人民解放军陆军总医院消化内科，北京 100700

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一类反复发作的慢性肠道炎症性疾病，传统药物包括氨基水杨酸类、激素及免疫抑制剂等，其中糖皮质激素是难治性中-重度UC的首选药物，60%的患者可达缓解[1]。然而近年报道激素抵抗和激素依赖的UC日益增多，在临床实践中发现16%～34%的患者存在激素抵抗[1-2]，22%的患者存在激素依赖，患病1年以上的UC患者中有25%转变为激素依赖，30%需要手术治疗[2]。为该类患者寻找最佳的治疗手段，尽量避免手术，达到改善生活质量、缓解疾病、降低病死率是目前临床需要解决的问题。研究[3]认为，肿瘤坏死因子在UC发生、发展中至关重要，这一发现为难治性UC的治疗带来新的曙光。其中英夫利昔(Infliximab, IFX)是一种最先在难治性UC治疗中取得满意疗效的生物靶向制剂，可特异结合炎症刺激下合成的促炎因子进而发挥药理作用[4]。RUTGEERTS等[5]一项活动性UC试验结果表明，IFX对中-重度UC患者包括对激素依赖或抵抗类型均有显著疗效，IFX在UC中的疗效越来越受到重视，但国内该类研究报道较少。本文通过评价IFX对难治性及合并肠外表现的36例住院UC患者的临床疗效，为此类患者的IFX应用提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析因难治性和(或)合并特殊肠外表现(肛周脓肿切开引流、强直性脊柱炎)的36例UC住院患者的临床资料，男26例，女10例，年龄(31.79±8.27)岁(12～72岁)。

1.2方法

1.2.1 激素抵抗、激素依赖UC的诊断及分度：所有患者均符合2012年我国IBD诊断治疗规范的共识意见[6]。泼尼松0.75 mg·kg-1·d-1应用4周症状不缓解，或静脉足量激素应用7～10 d症状无改善者为激素抵抗；3个月内不能将泼尼松减至10 mg/d或停用激素后3个月内疾病复发者为激素依赖。部分患者治疗观察过程中无结肠镜检查结果,则依据Truelove和Witts标准[7]将患者分为轻度、中度、重度。

1.2.2 IFX给药剂量及途径：因激素抵抗或激素依赖而治疗无效的患者按照每周减5 mg强的松的剂量逐渐减量并在停用激素后改IFX治疗。IFX以每次5 mg/kg的剂量静脉输注，于0、2、6周作为诱导期治疗，其后每8周给药1次，巩固治疗，常规剂量疗效不满意者，倍增IFX剂量或缩短用药间隔。

1.2.3 IFX疗效观察：患者IFX治疗前及治疗后予以临床症状评价，并比较血红蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、血小板(Pt)、D-二聚体(D-Dimer)的变化及内镜下黏膜愈合的情况。临床缓解：患者的临床症状完全缓解，包括每日大便次数不超过3次，无血便及里急后重感[8]；黏膜愈合：内镜下所有炎症部位的黏膜愈合修复，全结直肠黏膜无质脆、出血、糜烂及溃疡[9]；治疗有效：经过治疗后Mayo评分较前下降30%，并便血减轻、内镜下评分改善[8]；无效：经过治疗后达不到上述标准。总有效率=(临床缓解例数+有效例数)/总例数；临床缓解率=临床缓解例数/总例数；有效率=有效例数/总例数。同时观察IFX治疗过程中的不良反应。

1．3统计学分析采用SPSS 19.0软件进行分析，应用配对资料Wilcoxon轶和检验比较治疗前后Hb、ALB、ESR、CRP、Pt及D-Dimer的变化，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般情况本研究36例患者按临床类型分为：初发型2例，慢性复发型34例(8例症状持续不缓解)；按病变范围分：E1型1例，E2型15例，E3型20例；按对激素治疗反应分：激素依赖14例(含环孢素无效2例、粪菌移植无效1例)，激素抵抗19例(含粒细胞洗脱无效1例)，另外3例UC患者合并特殊肠外表现，未用激素治疗。肠外表现：口腔溃疡1例，关节炎4例，特殊肠外表现3例(强直性脊柱炎1例，肛周脓肿2例)。

2.2IFX疗效

2.2.1 临床缓解情况：13例(36.1%)临床缓解，其中3例达到黏膜愈合；有效16例(44.4%)，总有效率为80.6%。肠外表现缓解率62.5%(5/8，3例特殊肠外表现均痊愈)。IFX用药次数3～17次；IFX用药时间为1.5～30个月。1例患者第1次IFX(300 mg，5 mg/kg)治疗后腹泻及脓血便明显减轻，第2次IFX治疗后脓血便曾明显减轻，但1周后脓血便加重伴低热，予以加大IFX剂量(500 mg)并缩短用药间隔时间(4周改为3周)后症状缓解，第5次IFX前复查肠镜提示病变达到黏膜愈合，目前患者予美沙拉嗪维持缓解。另2例患者常规剂量(5 mg/kg)3次后症状改善不明显，倍增剂量(10 mg/kg)后症状明显改善，使用3次后复查肠镜病变处于缓解期，后改为常规剂量维持治疗。

图1内镜表现A：IFX治疗前(直肠黏膜弥漫性充血、水肿、糜烂并见浅表溃疡)；B：IFX治疗后(直肠黏膜散在充血、水肿较治疗前明显好转)
Fig1CharacteristicsofendoscopyA: before IFX treatment (diffuse hyperemia, edema, erosion and superficial ulcers of rectal mucosa);B: after IFX treatment (diffuse hyperemia and edema mentioned above significantly improved)

2.2.2 IFX无效及后续治疗：IFX无效患者7例，其中原发无效1例,继发无效6例。其中原发无效表现为用药1次后症状无改善，提前1周第2次用药并予以甲氨蝶呤(MTX)15 mg im仍无效，手术治疗；继发无效患者中：1例用药第5次后症状反复,查抗IFX抗体阳性，改阿达木维持有效；1例自行改蒙药(自制中药，具体成分不详)维持有效；4例用药3～12次不等后出现肠道症状，肠镜复查均加重，其中2例改环孢素维持有效，2例手术治疗。

2.2.3 不良反应：过敏反应(皮疹)1例(2.8%)：第3次IFX输注时出现轻微的输液反应，表现为上肢皮肤红疹，伴瘙痒，暂停输入IFX，给予静滴地塞米松5 mg，15 min后缓解，再次输注后未再出现类似反应；巨细胞病毒(CMV)感染1例(2.8%)：第2次IFX输注前出现，经抗病毒治疗及对症处理复查CMV阴性，未影响其继续使用IFX。随访病例中没有出现肿瘤及结核活动的情况。

2.2.4 实验室指标：IFX治疗后Hb、ALB均上升，ESR、CRP及Pt均下降；D-Dimer均得到不同程度的恢复(见图2～7)。

注：与治疗前比较，*P<0.05。图2 CRP治疗前后变化；图3 ESR治疗前后变化Fig 2 The concentrations of CRP in UC patients before and after IFX treatment;Fig 3 The concentrations of ESR in UC patients before and after IFX treatment

注：与治疗前比较，*P<0.05。图4 D-二聚体治疗前后变化；图5 Pt治疗前后变化Fig 4 The concentrations of D-Dimer in UC patients before and after IFX treatment;Fig 5 The concentrations of Pt in UC patients before and after IFX treatment

图6 Hb治疗前后变化；图7 ALB治疗前后变化Fig 6 The concentrations of Hb in UC patients before and after IFX treatment;Fig 7 The concentrations of ALB in UC patients before and after IFX treatment

3 讨论

UC目前已成为我国较常见的肠道疾病，但该病病因和发病机制尚未完全阐明，其治疗也缺乏特异性，病情反复发作，并发症多，尤其是激素依赖或抵抗型UC的治疗仍是难点，其中约15%的患者可能发展为急、重症UC甚至须行结肠切除术[10-12]。近10年来，生物制剂已广泛用于UC的治疗，其中应用时间最长、循证医学证据最多的是IFX，并已被美国胃肠病学会作为治疗中-重度激素抵抗或激素依赖型UC推荐A级药物列入指南[13]。夏璐等[14]共收集7个(共计860例患者)随机对照试验研究文献，荟萃分析显示，IFX可以改善UC患者临床症状，降低UC的活动指数，提高生活质量。本组患者经IFX治疗后的总有效率达80.6%。7例IFX治疗无效的患者，后期随访1例服用蒙药有效，3例外科手术治疗(原发无效1例，继发无效2例进行手术治疗)，2例改用环孢素有效，1例改用阿达木单抗有效，提示对IFX无效的部分患者可通过药物转换有效，同时对无效患者建议检测IFX血药浓度及抗IFX抗体(ATI)，有助于个体化应用IFX。本研究中1例患者IFX治疗5次后失效，测ATI阳性，改用阿达木有效；上述提示检测IFX血药浓度及ATI有助于对难治性UC患者进行精准治疗。

CRP作为一种急性时相蛋白，其升高与疾病炎症活度、ESR增快及低蛋白血症密切相关[12,15]。本研究结果显示,IFX治疗有效者，其Hb、ALB均较治疗前上升，而ESR、CRP、Pt均下降，提示实验室结果可以辅助判断疾病严重程度，同时还能提示治疗后是否有效。粪钙卫蛋白(fecal calprotein, FCAL)作为一种特异性钙结合蛋白，可以评估IBD等肠道疾病的炎症程度，同时可以预测复发，本研究中有1例患者在第1次IFX治疗前检测FCAL>1 800 μg/g，第4次IFX治疗前复查降至标准值以下(<200 μg/g)，同时复查肠镜示疾病处于缓解期，提示FCAL结果与肠镜下表现一致，但因检测样本数量小，有待更多数据进一步证实。IBD患者中20%～40%的人群会出现肠外表现，包括关节、皮肤、眼睛及肝胆系统的损伤等[5,16-17]，部分肠外表现与肠道炎症过程平行，如外周关节炎、结节性红斑及巩膜炎，有效控制肠道炎症的同时，肠外表现可以得到同步缓解[18]；本组患者中，合并肠外表现8例，其中外周关节炎4例，口腔溃疡1例，强直性脊柱炎1例，肛周脓肿同时行脓肿切开引流术2例，5例合并肠外表现患者经IFX治疗后随肠道炎症好转且3例肠外表现痊愈。

目前认为IFX的主要不良反应有：可增加机会性感染、导致输液反应、产生抗体失去疗效及血象异常、肝功能损伤等[19-20]。本研究中患者出现过敏反应1例，CMV感染1例，分别经抗过敏及抗病毒治疗后好转，未影响后期继续用药。本研究认为，IFX对于难治性UC及合并肠外表现的UC患者均有良好的疗效，甚至可达到黏膜愈合，且患者对IFX耐受性较好，治疗过程未出现严重不良反应。IFX为难治性UC患者开拓了新的治疗途径。本组患者目前均在密切随访中，暂无失访病例，29例IFX诱导治疗有效患者分别用美沙拉嗪(ASA)、硫唑嘌呤(AZA)、IFX、MTX等维持治疗，其中黏膜愈合3例中1例用IFX，2例用ASA维持治疗；其他临床缓解或有效患者中13例单用ASA、6例单用IFX、4例单用AZA、2例IFX联合MTX、1例单用MTX(15 mg im)维持治疗，暂未出现明显不良反应。

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