高强度阿托伐他汀对冠状动脉支架术后患者内膜增生及炎性因子的影响※

曹高镇 扬大浩 衣 晨 吴保泉 曾繁芳 赵洪磊

既往研究表明，他汀类药物除降脂作用外，还有抗炎等效果，使患者得到临床获益[1-3]，从而奠定了他汀类药物在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗中的重要地位。他汀类药物可以抑制新生内膜增生并稳定内膜，使支架内膜增生同质化，减少再狭窄的发生[4-5]，而对于常规剂量他汀和高强度他汀治疗在抑制冠状动脉支架内膜增生方面的疗效是否存在差异，国内外研究较少。本研究通过冠状动脉造影（CAG）、血管内超声检查（IVUS）和炎性因子检测评估高强度他汀治疗对冠状动脉支架术后晚期管腔丢失和内膜增生的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年2月至2016年5月深圳市孙逸仙心血管医院和香港大学深圳医院接受冠状动脉支架植入术治疗的急性冠状动脉综合征患者117例作为研究对象，其中男103例，女14例，随机分为对照组59例和研究组58例，两组患者年龄、性别、吸烟、高血压病、糖尿病等基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。纳入标准：确诊为急性冠状动脉综合征，并有支架植入术适应证患者。排除标准：①合并严重肝、肾功能损伤，确诊1个月内脑梗死或6个月内脑出血及严重感染性、出血性疾病；②合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病以及结核等传染性疾病；③对阿托伐他汀等药物过敏患者。所有患者均签署了知情同意书，在冠状动脉粥样硬化性心脏病规+范化药物治疗的基础上，行冠状动脉支架植入术，支架采用Endeavor Resolute（美国，美敦力有限责任公司）。

1.2 影像学检查利用 TERRA自动边缘测量系统（GE公司，美国）定量分析所有患者的冠状动脉造影结果。测量术前最小管腔直径、狭窄部位近远端5 mm内的参照血管直径，并计算平均参照血管直径；冠状动脉支架植入完成后测量支架内最小管腔直径和距支架边缘近端和远端5 mm节段最小直径。

所有患者在冠状动脉支架植入术后6～9个月，使用Boston血管内超声检查系统（超声导管直径2.5 F，探头频率40 MHz）对置入支架的血管段行IVUS检查，测量部位为支架内病变，具体参数见表2。

1.3 MMP/hs-CRP测定所有患者在首次入院接受经皮冠状动脉介入术前及再次入院接受CAG、IVUS检查前分别抽血行生化检查，测定基质金属蛋白酶-1（MMP-1）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、超敏 C反应蛋白（hs-CRP）和低密度脂蛋白（LDL-C）浓度。测定方法：所有受检者均禁食12 h以上，抽取肘静脉血2 ml，在4℃以每分钟3000 r离心5 min（卢湘仪TG1850-WS台式高速离心机，离心半径为55 mm），分离血清，-80 ℃保存。使用美国R&D公司试剂，以ELISA 法检测MMP-1、MMP-9；以i-CHROMA生化仪测定hs-CRP，迈瑞BS-180全自动生化分析仪分光光度法检测LDL-C。

表1 两组患者基线资料比较

1.4 统计学分析采用 SPSS 11.0统计软件进行数据处理，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表2 随访CAG/QCA/IVUS结果比较(±s)

表2 随访CAG/QCA/IVUS结果比较(±s)

项目 研究组(112处病变) 对照组(91处病变) t值 P值支架内晚期管腔丢失(mm) 0.18±0.29 0.33±0.71 42.263 ＜0.01节段内晚期管腔丢失(mm) 0.17±0.04 0.39±0.43 2.896 ＜0.01近端参考血管晚期管腔丢失(mm) 0.1±0.3 0.1±0.3 1.008 ＞0.05远端参考血管晚期管腔丢失(mm) 0.08±0.11 0.09±0.14 0.754 ＞0.05平均内膜增生面积(mm) 0.4±0.6 1.3±1.3 13.897 ＜0.01平均内膜增生面积百分数(%) 5±9 17±14 35.652 ＜0.01内膜增生最大面积百分数(%) 10±14 30±21 20.146 ＜0.01平均内膜增生容积(mm3) 2±5 13±18 16.898 ＜0.01平均内膜增生容积百分数(%) 2±6 9±10 58.692 ＜0.01

2 结果

本研究中无失访患者，共在203处冠状动脉严重狭窄病变处植入支架。所有患者定期门诊随访至术后6～9个月，两组均未出现死亡、再发心肌梗死、急性脑梗死、严重出血等不良事件。经CAG复查所有支架植入病变处均无需再次支架植入。冠状动脉支架植入前造影结果显示两组患者平均最小管腔直径、平均直径狭窄率、B2/C型病变处、植入支架的直径、长度、释放压力等均相似，见表1、2。两组患者术后MMP-1、MMP-9、hs-CRP水平较术前均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；但研究组患者炎性因子水平下降更为明显，差异有统计学意义（P＜0.001），见表3。

表3 两组患者炎性因子水平比较(±s)

表3 两组患者炎性因子水平比较(±s)

注：与本组术前比较，aP＜0.05；与对照组术后比较，bP＜0.001

3 讨论

经皮冠状动脉介入治疗是急性冠状动脉综合征患者的有效治疗方法，支架内膜增生导致的再狭窄是晚期再血管化及支架植入失败的重要原因。高强度他汀治疗是急性冠状动脉综合征治疗的基石，临床广泛应用大大降低了急性冠状动脉综合征的死亡风险[4,8]。本研究显示，研究组患者支架内晚期管腔直径丢失较对照组显著减少，差异有统计学意义。高强度阿托伐他汀较中等强度阿托伐他汀冠状动脉支架内平均内膜增生面积、平均内膜增生面积百分数、平均内膜增生容积、平均内膜增生容积百分数差异有统计学意义，其易有更强的减少支架内膜增生的效果。

神经-内分泌因素介导的炎症反应在支架内膜增生方面具有重要作用[6-7]。他汀类药物通过抑制金属蛋白酶、低超敏 C反应蛋白等和抑制血管平滑肌细胞迁移增殖等，进而抑制支架内膜增生。本研究显示，两组患者术后较术前MMP-1、MMP-9、hs-CRP水平均明显下降，差异有统计学意义，但研究组炎性因子水平下降更为明显。以上结果表明，40 mg阿托伐他汀可通过显著抑制血管内皮炎症反应降低支架内再狭窄的发生率。

高强度他汀可能通过减少炎症反应，抑制新生内膜过度增生并稳定内膜，使支架内膜增生同质化的机制减少冠状动脉支架内再狭窄。既往研究表明，高强度他汀治疗降低LDL-C水平更显著，支架内膜发生同质性比例相对更高[4]。内膜同质性检测需要光学相干断层扫描技术（OCT），该技术利用弱相干光干涉仪的基本原理，得到生物组织二维或三维结构图像，分辨率可以达到IVUS的10～15倍，因而其不仅可以观察到支架内膜细胞增殖、血栓形成、斑块纤维帽及脂质核心等病变特点，还可以检测到巨噬细胞浸润等更加微观的细节，其观察到的病变亚结构特点与组织学检查有高度相关性[8-11]。本研究中缺少OCT检测，后续研究中可以提供相关临床数据，更为直观地观察冠状动脉内膜增生情况。

综上所述，40 mg阿托伐他汀可显著抑制急性冠状动脉综合征患者血管内皮炎症反应，有效降低内膜增生，减少支架内管腔丢失，从而降低支架内再狭窄的发生率。

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