脑苷肌肽注射液治疗脑出血的循证药物经济学评价

王 凯 杨珍珍 王淑梅 田 夏 郑丽英 韩 晟

脑出血系指非外伤性的脑实质内出血，是对人类生命和生活能力危害性较大的一种卒中，占所有卒中的10%～15%，主要分为原发性脑出血和继发性脑出血，原发性脑出血约占所有脑出血的 80%[1,2]。2003年，中国脑出血的直接经济负担已达到91.34亿元[3]。脑出血的药物治疗主要包括止血治疗、神经保护以及中药制剂[4,5]。脑苷肌肽是一种以神经节苷脂和小分子多肽组成的复方制剂，可以促进中枢系统的生长发育和脑功能的恢复，多项研究表明其对脑出血治疗有较好的疗效[6-8]。本研究对脑苷肌肽注射液治疗脑出血的临床效果和经济性进行评估，以期为患者临床用药提供参考，促进医疗资源的合理使用。

1 资料与方法

1.1 文献纳排标准纳入标准：①本研究纳入的研究为随机对照临床试验，不限盲法、分配隐藏，不限年龄、性别，发表语言限定为中文；②患者经CT或磁共振成像（MRI）明确诊断为脑出血，不包括外伤所致的脑出血；③试验组的干预措施为脑苷肌肽注射液联合常规治疗，对照组的干预措施为安慰剂或单纯常规治疗，常规治疗的方式包括保持呼吸道通畅、控制血压、降低颅内压、营养神经、维持水电解质平衡等；④结局指标：临床总有效率，1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的神经功能缺损程度评分标准[9]。

排除标准：①试验设计、资料有明显错误、缺陷或经相关查询提供资料不详的文献；②未进行组间均衡性比较的文献；③重复报道的文献。

1.2 文献检索计算机检索 Pubmed/medline、Cochrane Library、中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库和万方数据知识服务平台，检索时间为建库至2017年7月30日。中文检索词包括“脑苷肌肽”“凯洛欣”“脑出血”等，英文检索词为“Cattle Encephalon Glycoside and Ignotin Injection”，构建检索式，检索各数据库。

1.3 文献筛选与资料提取由两名研究人员相互独立地按照纳排标准，排除不符合纳入标准或符合排除标准的文献，并记录排除原因。最后由两名研究人员对筛选出的文献进行交叉核对，意见不一致时通过讨论或征求第三名研究人员的意见协商解决。经过上述步骤得到本研究所需的文献，使用 Excel 2013软件设计资料提取表提取文献中的关键信息。资料提取的内容包括作者、发表年份、样本量、患者年龄、疾病诊断、病程、疗程、干预措施、脑苷肌肽用法用量、结局指标等，同样需要两名研究人员相互独立地提取，并相互核对。

1.4 文献质量评价质量评价的标准根据 Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的评价标准，共包括6个方面：随机序列生成、随机分配方案是否隐藏、患者及干预措施者盲法、完整性结局报告和选择性报告，分别对纳入文献是否存在选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚或报告偏倚进行风险评价[10]。

1.5 成本数据与效果数据

1.5.1 效果数据效果数据来源于Meta分析所纳入文献中的有效率，并以Meta分析的结果中各个研究所占的权重值对有效率进行加权处理。

1.5.2 成本数据药物经济学成本包括直接成本、间接成本和隐形成本，直接成本又包括直接医疗成本和直接非医疗成本。本研究假设病例的来源、基本情况和主要症状相近，临床上检查费、挂号费等一致，故本研究的成本只包括药品成本。其中患者的治疗周期、药品使用的日剂量等数据均来自 Meta分析所纳入的研究。药品价格的成本数据来源于药智网2017年公布的全国中标省市的中标价格，其中脑苷肌肽注射液的标准规格分别为每支 2 ml，中标省市的中标价中位数分别为每支60.41元（表1）。

表1 脑苷肌肽注射液全国部分省市的中标价格

1.6 统计分析

1.6.1 有效性评价本研究使用RevMan 5.3软件对纳入的研究进行Meta分析。由于本研究的结局指标为二分类变量，故以相对危险度（RR）和 95%的置信区间（95%CI）表示效应量的结果，以α=0.05为检验水平。采用Q检验和I2检验分析统计学异质性，若I2＜30%，P＞0.05，则说明研究间无统计学异质性，使用固定效应模型进行Meta分析；若I2＞30%，P＜0.05，则说明研究间存在明显的异质性，则采用随机效应模型，并进行亚组分析或敏感性分析。

1.6.2 经济学评价本研究根据Meta分析结果选择合适的经济学评价方法，若脑苷肌肽注射液联合常规治疗与常规治疗在脑出血临床效果上差异无统计学意义，试验组在对照组的基础上增加了脑苷肌肽注射液的药品费用，这样既增加了费用效果也未得到改善，则直接认为患者使用脑苷肌肽注射液没有经济性；若两组效果差异有统计学意义（脑苷肌肽注射液联合常规治疗优于常规治疗），则使用成本-效果分析方法。

采用单因素敏感性分析检测经济性分析结果的稳健性。进行敏感性分析的因素主要包括脑苷肌肽注射液药品价格、脑苷肌肽注射液日剂量、治疗时间和临床效果。根据药品费用的各省市的中标价格，选取脑苷肌肽注射液的药品价格上下浮动 20%；脑苷肌肽注射液日剂量、治疗时间和临床效果的浮动范围根据Meta分析所纳入的研究确定，范围的大小由所纳入研究的上下限确定。

2 结果

2.1 系统评价结果

2.1.1 文献纳入结果及特征按照不同的检索式检索相应的数据库，初检共70篇，其中中文文献64篇，英文文献6篇，去除重复文献后共有27篇，根据纳排标准，最终纳入 4篇研究，共计 431例患者[9-12]（表2、图1）。

2.1.2 文献质量评价共纳入脑苷肌肽注射液联合常规治疗治疗脑出血的临床研究 4篇，纳入的研究均未报告随机序列生成的具体方法，但研究中试验组与对照组基线可比；所有研究均未报告随机隐藏设置及实施，均未报告盲法的使用情况；所有纳入的研究在试验期间均未报告脱落情况，没有选择性报告。根据文献的风险偏倚评价结果，文献的总体质量偏低（图2-3）。

2.1.3 临床效果纳入的 4篇研究均报告了临床总有效率。异质性检验结果表明，纳入的研究无统计学异质性（P=0.69，I2=0），故使用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，脑苷肌肽注射液联合常规治疗对比单纯常规治疗在治疗脑出血方面的临床效果差异有统计学意义[RR=1.15，95%CI（1.06，1.25），P＜0.001]（图4）。

表2 纳入文献特征表

图1 文献纳入流程图

图2 文献风险偏倚评价百分比

图3 文献风险偏倚评价总结

图4 脑苷肌肽注射液联合常规治疗对比常规治疗的临床效果Meta分析森林图

2.1.4 敏感性分析纳入的4篇文献，虽然不存在统计学异质性，但具有较高的临床异质性，所以对纳入的研究进行敏感性分析。剔除1篇[13]脑苷肌肽注射液的日剂量与其他3篇不同的研究，结果显示，脑苷肌肽注射液联合常规治疗对比单纯常规治疗在治疗脑出血方面的临床效果差异有统计学意义[RR=1.15，95%CI（1.05，1.26），P＜0.01]；剔除 1 篇[12]无病程的研究，结果显示，脑苷肌肽注射液联合常规治疗对比单纯常规治疗在脑出血方面的临床效果差异有统计学意义[RR=1.18，95%CI（1.04，1.33），P＜0.01]；敏感性分析进一步验证了结果的稳定性（图5）。

2.2 经济学评价结果

2.2.1 临床效果根据Meta分析纳入的4篇文献，得到每篇文献中试验组与对照组治疗脑出血的临床总有效率，然后根据Meta分析结果提供的权重值，计算4篇研究加权后的临床总有效率，并以此为效果指标。加权后的试验组的临床总有效率为91.44%，对照组的总有效率为79.80%，见表3。

2.2.2 成本数据根据 Meta分析纳入的文献，确定脑苷肌肽日剂量和治疗时间。其中，药物的日剂量确定为10 ml，治疗时间确定为14 d，故试验组每天需要脑苷肌肽注射液5支，计算试验组治疗所需的日费用为302.05元，治疗结束所需的总费用为4228.70元（表4）。

图5 敏感性分析森林图（A为剔除日剂量不同，B为剔除无病程）

表3 效果数据

表4 成本数据

2.2.3 成本-效果分析由Meta结果可知，对于脑出血的治疗，脑苷肌肽联合常规治疗产生的临床效果显著优于常规治疗，故本研究选用成本-效果分析方法分析脑苷肌肽注射液的经济性。根据Meta分析所纳入的文献可知，每篇文献中试验组与对照组的常规治疗方式相同，故本研究假设各研究间的常规治疗方式基本相同，其检查费用与治疗费用均相同。所以本研究的成本不考虑常规治疗产生的成本，只考虑加用脑苷肌肽注射液所产生的药品成本。

根据成本数据和效果数据可知，在常规治疗的基础上加用脑苷肌肽注射液对于脑出血患者的有效率为91.44%，单纯常规治疗的有效率为79.80%，加用脑苷肌肽注射液所产生的日费用为302.05元，14 d治疗结束后所产生的总费用为4228.70元，治疗14 d后其增量成本效果比（ICER）值为363.29元/%，即有效率增加一个百分比平均每人需要多花363.29元。在常规治疗的基础上加用脑苷肌肽注射液虽然增加了4228.70元的药品成本，但是脑出血患者的有效率提高了11.64%（表5）。

表5 成本-效果分析结果

2.2.4 敏感性分析本研究采用单因素敏感性分析以验证结果的稳定性。根据Meta分析纳入的文献确定脑苷肌肽注射液的日剂量、治疗时间和试验组临床效果的浮动范围分别为 10～20 ml（5～10支）、14～28 d、88.00%～94.00%。单因素敏感性分析结果如表6所示，无论脑苷肌肽注射液的价格、日剂量、治疗时间和临床效果在范围内如何变化，其结果均为成本增加，效果提高。其中，脑苷肌肽注射液的日剂量和治疗时间对结果的影响相同且最大，其次为临床效果，而脑苷肌肽注射液药品的单价对结果影响最小。

表6 单因素敏感性分析结果

3 讨论

邱希颖等[15]对2014—2016年解放军第一八〇医院神经营养辅助用药进行分析，结果显示脑苷肌肽注射液在2016年的日均费用（DDC）排名第1，且主要用于神经内科，但总体使用较为合理。李海燕和胡斌[16]对2013—2015年西安市11家三级医院的辅助用药使用情况进行分析，结果显示辅助用药品种数、销售金额及构成比均呈逐年递增趋势，脑苷肌肽注射液的日均费用排名前三位，患者的经济负担较重。

本研究通过Meta分析方法，比较了脑苷肌肽注射液联合常规治疗与常规治疗相比的临床效果，通过成本-效果分析对脑苷肌肽注射液的经济性进行了分析。基于已发表文献进行分析的Meta分析结果显示，脑苷肌肽注射液联合常规治疗的有效率显著高于单纯常规治疗；成本-效果分析结果显示，脑出血患者在常规治疗基础上使用脑苷肌肽注射液所产生的治疗费用也会增加。脑苷肌肽注射液人均日费用为302.05元，相比与常规治疗增加了患者的经济负担。基于本研究的结果，建议进一步增加脑苷肌肽注射液同其他神经保护剂的临床效果或经济学之间的比较，争取在提高患者临床效果的同时降低患者的经济负担。

本研究也存在一些不足：①成本只考虑了脑出血患者采用脑苷肌肽注射液增加的成本，未考虑其他治疗费用和相关的检查费用、住院费用以及不良反应处置费用等的影响，还需要进一步研究获得更为准确的经济性分析；②文献中对照组虽均采用常规治疗，但常规治疗的具体措施未明确提及，常规治疗的方式不同可能会对研究结果产生一定的偏移；③在经济学评价过程中，目前仍没有以有效率为结局指标的支付意愿阈值，故无法判断脑苷肌肽注射液是否有经济性；④纳入文献的样本量较小，均未报告随机序列的生成且均未采用盲法，文献的总体质量偏低，仍需大样本和高质量研究对临床效果进行进一步验证。

[1]Keep RF,Hua Y,Xi G.Intracerebral haemorrhage: mechanisms of injury and therapeutic targets[J].Lancet Neurol,2012,11(8):720-731.

[2]刘鸣,蒋小群,游潮.应当重视脑出血的病因研究与规范化病因诊断[J].中华神经科杂志,2013,46(6):361-364.

[3]王梅,刘克军,王德江,等.中国脑出血疾病的直接费用负担现状及其问题[J].中国卫生经济,2005,24(7):43-46.

[4]中华医学会神经病学分会.中国脑出血诊治指南(2014)[J].中华神经科杂志,2015,48(6):435-444.

[5]张芹,张拥波,李继梅.脑出血研究进展[J].神经损伤与功能重建,2013,8(6):455-458.

[6]王晓雪,陈文武.脑苷肌肽注射液治疗急性脑出血的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志,2007,10(4):115-116.

[7]陈康宁,胡小兰,孙晓云,等.脑苷肌肽注射液治疗脑出血的系统评价与Meta分析[J].中国综合临床,2017,33(4):317-323.

[8]杨媛芬.脑苷肌肽注射液治疗急性脑出血的疗效观察[J].当代医学,2013,19(22):141-141.

[9]中华神经科学会.全国第四届脑血管疾病学术会议畅各类脑血管疾病诊断要点及临床功能缺损程度评分标准(1995)[J].中华神经科杂志,1996,29(6):379-383.

[10]Higgins JP,Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions (Version 5.1.0)[EB/OL].[2012-01-05].http://www.cochrane-handbook.org.

[11]张宝银,张宁.脑苷肌肽对高血压性脑出血的临床疗效观察[J].中华临床医师杂志(电子版),2017,11(8):1449-1451.

[12]杨承勇,熊云彪,杨恒,等.脑苷肌肽注射液治疗高血压脑出血的临床疗效分析[J].贵州医药,2015,39(3):229-230.

[13]王鹏宇,周广滨,李钊.脑苷肌肽注射液用于高血压脑出血微创血肿清除术后43例[J].中国药业,2014,23(17):109.

[14]陈昌述.脑出血采用脑苷肌肽治疗的临床体会[J].心血管病防治知识(学术版),2014(4):37-38.

[15]邱希颖,林惠娥,郑茹萍.解放军第一八〇医院 2014—2016年神经营养类辅助用药的应用分析[J].临床药物治疗杂志,2017,15(10):40-45.

[16]李海燕,胡斌.西安地区11家三级医院2013-2015年辅助用药使用分析[J].中国药房,2016,27(23):3188-3191.