舒肝宁注射液联合急诊ERCP治疗急性梗阻性化脓性胆管炎疗效及对血清和胆汁炎性因子的影响

刘明成，宋秋花

(青海省西宁市第一人民医院，青海 西宁 810000)

急性梗阻性化脓性胆管炎(AOSC)主要是由结石等异物引起的胆管急性阻塞，胆管内压急剧升高，肝胆血屏障受损，导致肝胆系统功能受损的严重感染性疾病。该病主要临床表现为高热、腹痛、黄疸等，如不及时治疗，大量细菌以及内毒素可进入血液循环引起感染性休克、多器官衰竭甚至死亡[1]。既往常采用传统外科开腹手术治疗AOSC，但此类手术创伤大，手术并发症及病死率较高，近些年随着内镜技术的不断发展，经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)逐渐应用在了AOSC的治疗当中，ERCP较传统开腹手术具有创伤小、并发症少、术后恢复快等优点，已经被临床公认为治疗AOSC最佳治疗方案[2]。虽然ERCP治疗能够取得一定的临床疗效，但部分患者术后康复仍不甚理想。为提高治疗效果，术后采用药物辅助治疗成为临床医师的重要手段。近些年中西医结合治疗逐渐获得了临床的青睐，且相关研究证实临床效果更好[3]。本研究观察了舒肝宁注射液联合急诊ERCP治疗AOSC的疗效及对血清和胆汁炎性因子的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2015年1月—2017年1月我院收治的90例AOSC患者为研究对象，诊断符合中华医学会外科学分会胆道外科学组制定的《急性胆道系统感染的诊断和治疗指南(2011版)》[4]相关标准，且均经腹部CT、MRI检查所证实；患者均出现一定程度的高热、腹痛、腹胀、恶心呕吐、黄疸等临床症状；患者均具有ERCP适应证，且手术均为Ⅰ期手术；家属已签署知情同意书并自愿参加本次研究。排除病情不稳定、巨大结石Ⅰ期取石困难者(最大结石直径>15 mm)，妊娠或哺乳期妇女，肝胆等脏器恶性肿瘤者，急性胃炎、急性胰腺炎、胃穿孔、消化道出血、严重的心肺功能障碍、肾功能不全者，对试验药物及其辅料等过敏者。将90例纳入研究的患者随机分为2组：对照组45例，男29例，女16例；年龄25～73(63.3±11.5)岁；发病时间(1.2±0.4)d(4 h～3 d)；单纯胆总管结石19例，胆总管合并肝内胆管结石4例，胆总管合并胆囊结石22例。观察组45例，年龄男27例，女18例；年龄23～74(63.8±10.7)岁；发病时间(1.4±0.3)d(6 h～3 d)；单纯胆总管结石15例，胆总管合并肝内胆管结石5例，胆总管合并胆囊结石25例。2组基本资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组入院后给予积极的吸氧、降温、抗感染、补充血容量、纠正水电解质紊乱等基础治疗。对照组在常规治疗基础上给予急诊ERCP治疗，于患者入室后给予心电监护、吸氧、肌肉注射杜冷丁(50 mg)、山莨菪碱(10 mg)，患者取左侧俯卧位，手术采用奥林巴斯电子十二指肠镜实施，将十二指肠镜经过口送至十二指肠降段乳头处，仔细观察十二指肠乳头开口部位及形态，之后常规导丝引导下选择性插管至胆总管，反复抽吸脓性胆汁，以降低胆总管内压力。缓慢注射按1∶1稀释碘海醇后将导管送入梗阻段以上，术中注意防止胰管显影。根据患者术中造影、具体病情给予内镜下乳头括约肌切开术(EST)+取石+内镜下鼻胆管引流术(ENBD)，放置引流管至术后1周，术后继续给予禁食、抗感染、补液、抑酸、营养支持治疗。术后每日观察鼻胆管引流情况，同时给予庆大霉素80 mg+0.9%氯化钠注射液50 mL进行鼻胆管冲洗，1次/d。观察组在对照组治疗基础上于术后当天给予舒肝宁注射液(贵州瑞和制药有限公司生产) 20 mL+5%葡萄糖溶液250 mL静脉点滴，1次/d，治疗到术后7 d。

1.3观察指标

1.3.1临床症状体征 依据《中药新药临床研究指导原则》[5]对患者治疗前、术后第7天的主要临床症状体征如发热、腹痛、腹胀、恶心呕吐、黄疸进行量化评分，按照无、轻、中、重的不同严重程度记录为0，1，2，3分，求得单项症状评分，并就算临床症状总评分。

1.3.2肝功能和血常规检查 记录2组患者术前、术后第7天的肝功能指标(ALT、AST、TBil、CHE)、血常规指标(WBC、NEU、CRP)。

1.3.3胆汁病原菌培养 记录2组患者术后第1天、第7天的胆汁病原菌培养情况。检测方法：用无菌注射器连接鼻胆管引流术中放置的引流管，抽取3～5 mL胆汁(弃去前1 mL胆汁)，立即注入密封的标本培养瓶中送至检验科，采用法国梅里埃公司生产的Vitek-2细菌全自动鉴定仪检测。

1.3.4血清和胆汁炎性因子 检测术后第1天、第7天的血清和胆汁中白细胞介素-6(IL-6)、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。胆汁抽取方法同胆汁病原菌培养，检测采用酶联免疫吸附实验(ELISA)，试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司。

2 结 果

2.12组术前、术后第7天临床症状积分比较 2组术后第7天发热、腹痛、腹胀、恶心呕吐、黄疸评分及症状总评分均显著降低(P均<0.05)，且观察组上述评分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组术前、术后第7天临床症状积分比较分)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组术后第1天、第7天肝功能、血常规比较2组术后第7天肝功能指标(ALT、AST、TBil、CHE)、血常规指标(WBC、NEU、CRP)均显著改善(P均<0.05)，观察组上述指标改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组术后第1天、第7天胆汁病原菌培养结果比较 观察组术后第7天胆汁病原菌培养株数、阳性率均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组术后第1天、第7天肝功能、血常规比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

表3 2组术后第1天、第7天胆汁病原菌培养结果比较 株

2.42组术后第1天、第7天胆汁和血清中炎性因子水平比较 2组术后第7天血清和胆汁中IL-6、TNF-α水平均明显降低(P均<0.05)，IL-10水平均明显升高(P均<0.05)，且观察组上述指标改善情况显著优于对照组(P均<0.05)。见表4。

3 讨 论

表4 2组术后第1天、第7天胆汁和血清中炎性因子水平比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

AOSC是肝胆系统较为常见的急腹症，其发病急促、病情进展快，当胆管内压力增高>3.7 kPa时，不仅可导致胆管间与肝血窦的自然屏障损害，引起肝脏停止分泌胆汁，影响肝功能；还能够引起肠源性细菌和内毒素逆行至肝窦和肝静脉，引起感染性休克、脓毒血症，严重者出现多器官功能衰竭和死亡。该病最主要的临床表现为“Charcot三联征”，即腹痛、黄疸、高热寒战，同时伴有恶心、呕吐、腹胀等[6]。生化检查可发现肝功能指标显著异常(ALT、AST、TBil水平显著升高，CHE水平降低)，血常规如WBC、NEU、CRP等指标均出现显著升高[7]。AOSC除了伴有胆管梗阻外，还通常合并有细菌感染。AOSC患者中细菌检出率高达68%～85%，且检出细菌种类中以革兰阴性菌(大肠埃希菌、克雷白杆菌)为主，其次为革兰阳性菌(葡糖球菌、肠球菌)和真菌[8-9]。此类病原菌感染已经成为患者发生感染性休克及死亡的重要病理生理基础，因此如何抑制细菌增殖及扩散亦是临床治疗的重要环节。

AOSC发病机制中，炎性反应中释放的大量炎性因子可能发挥了重要作用。由于胆管内机械性梗阻引起的压力增高、细菌逆行感染等因素，机体内免疫炎性细胞大量激活，诱导各种炎性因子的释放，对机体组织细胞产生炎性损害。IL-6是淋巴细胞、单核细胞合成分泌的促炎细胞因子，病毒、细菌感染都能够引起其含量增高，参与了机体损伤和修复过程；TNF-α则是一种经典的促炎因子，是机体内炎性反应的重要生化标记物，参与了人体内的免疫应答、组织修复、免疫病理损伤等过程。相关研究证实，AOSC患者血清与胆汁中IL-6、TNF-α含量增多，且与患者病情严重程度及病死率呈现正相关[10-11]。IL-10则是一种由淋巴细胞分泌的抗炎因子，具有显著的免疫调节功能，能够对抗IL-6、TNF-α诱导的炎性反应，保护脏器功能。相关研究表明，IL-10含量在AOSC患者血清中显著降低，肝功能损害程度、黄疸严重、预后越差的患者其IL-10含量越低[12]。

近些年，随着内镜器械技术的不断改进，ERCP逐渐应用于AOSC治疗中，该治疗方式能够迅速有效地解除胆管内机械性梗阻，可对胆管进行充分引流减压，降低胆管内压力，减轻了肝血窦自然屏障、肝功能的损害，可降低并发症发生率及病死率[2]。此外，急诊行ERCP还具有以下几个优点[2，13]：①不需要麻醉，能够降低老年患者的麻醉风险；②不需要开腹，创伤较小，手术时间短，患者术后恢复快；③在ERCP基础上，可以根据病情行内镜下乳头括约肌切开术(EST)、取石以及内镜下鼻胆管引流术(ENBD)，尤其是采用鼻胆管引流的时间(7 d左右)显著短于传统开腹手术放置的T型引流管(2周左右)。因此，ERCP已经成为治疗AOSC的最佳治疗方案。但ERCP虽属于微创手术，但仍存在一定的组织损伤，手术造成的炎性水肿、应激损伤仍对患者术后康复造成一定不利影响。此外，术后肝胆系统的损伤修复需要一定的时间，还需要采用有效的药物辅助治疗才能获得更加满意的治疗效果。

中医学中认为AOSC属于“厥逆”“胁痛”“急黄”的范畴，并认为该病的病机多因寒湿之邪侵袭、寒湿互结，日久化热；或时气疫毒、湿热蓄积、气机郁滞；或饮食不洁、情志不畅等引起胆失疏泄、肝郁气滞、郁久生热，煎熬胆汁，从而聚而为石，导致梗阻。现代中医学家认为，AOSC最主要的中医辨证属于肝胆湿热证，治宜清热利湿、泻火攻积。本研究中采用的舒肝宁注射液是由古文献《伤寒论》中茵陈蒿汤经过现代工艺技术精炼而成。茵陈蒿汤中主要成分包括栀子、大黄、茵陈蒿；栀子具有清热凉血泻火作用，是治疗热病、黄疸的良药；茵陈蒿具有较好的清热利湿退黄之效。舒肝宁注射液则是在“茵陈蒿汤”基础上将大黄改为黄芪，并且加入灵芝和板蓝根。黄芪益气固表、增强机体抵抗力；灵芝补养气血；板蓝根清热解毒凉血。现代药理学研究显示，茵陈蒿所含活性成分之一挥发油能够促进胆汁分泌，增加胆红素排泄，保护肝细胞膜[14]。栀子所含的活性成分栀子苷能够保护肝功能，促进胆汁分泌，降低ALT、AST、TBil水平；灵芝所含有的活性成分之一灵芝多糖具有抗炎、免疫调节、提高肝脏解毒功能作用[15]；黄芪所含有的活性成分之一黄芪苷能够抗炎抗氧化，增强机体免疫功能，对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌具有一定的抑菌效应。动物实验证实，舒肝宁注射液能通过显著改善顺铂所致小鼠肝脏的血液循环，增强肝细胞耐缺氧能力，抑制肝细胞变性坏死，促进肝细胞再生，对肝损伤具有一定保护功效[16]。

本研究结果显示，治疗后2组主要临床症状体征积分均显著降低，肝功能指标、血常规指标均显著改善，且观察组上述指标的改善情况均显著优于对照组；观察组治疗后胆汁病原菌培养株数、阳性率均显著低于对照组；治疗后2组血清和胆汁IL-6、TNF-α水平显著降低，IL-10水平显著升高，观察组上述指标改善情况显著优于对照组。提示在急诊ERCP治疗基础上，采用舒肝宁注射液治疗能够显著缓解AOSC患者临床症状，抑制病原菌，保护受损的肝功能，其机制可能与促进血清和胆汁中抗炎-促炎细胞因子的平衡有关。

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