Padua风险评估模型对内科住院患者静脉血栓栓塞症的评估价值

王 欣，洪新宇，李金玉，赵瑞杰，杨煜清，柳思华， 孙雪峰，朱卫国，范俊平，施举红

1中国医学科学院 北京协和医学院临床医学系，北京 100005 2华北理工大学附属医院重症医学科，河北唐山 063000 3清华大学计算机系， 北京 100084 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 4呼吸内科 5信息管理处，北京 100730

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是住院患者常见并发症，包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)。VTE是第三大常见的血管疾病，也是最常见的可预防院内死亡原因[1- 4]。

VTE的危险因素包括长期卧床、手术、恶性肿瘤等[5- 17]，其中长期卧床及恶性肿瘤等在内科住院患者中比例较高，对高危患者采取合理预防措施可减少约1/2～2/3VTE事件的发生[18- 20]。美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians，ACCP)推荐使用Padua风险评估模型[21]对内科患者进行VTE风险分层[22]。

VTE受种族、生活方式、疾病谱的影响，中国人群VTE数据与西方国家存在差异[23- 26]，而关于Padua风险评估模型用于中国人群的数据及研究十分有限[27]。本研究调查北京协和医院内科住院患者VTE流行病学及危险因素，了解高危人群VTE发生率，评估Padua模型对VTE患者的预测价值。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性分析2016年5月17日至9月9日在北京协和医院内科住院的患者资料。患者入选标准：(1)年满18周岁；(2)住院时间不少于72 h；(3)因内科疾病住院治疗。排除标准：(1)单纯因诊断性检查或血液透析住院的患者；(2)因病情需要转入外科行手术治疗的患者；(3)入院给予抗凝治疗者(如用治疗剂量的低分子肝素治疗急性心肌梗死等，但不包括住院期间发生症状性VTE者)；(4)因VTE入院者。期间多次入院患者如第1次满足入选和排除标准，则将第1次资料纳入本研究。

1.2 观察指标

1.2.1 基线资料

整理并记录入选患者基本信息(年龄、性别、身高、体重、住院时间、住院科室)。

1.2.2 危险因素

包括Padua风险评估模型中的危险因素[21]：活动性恶性肿瘤，既往局部或远处转移和(或)6个月内接受过化疗和放疗(以下简称活动性恶性肿瘤/化疗)、既往VTE、活动减少、有血栓形成倾向、近期创伤/手术史、高龄(年龄 ≥70岁)、心脏/呼吸衰竭、急性心肌梗死/缺血性卒中、急性感染/风湿性疾病、肥胖[体质量指数(body mass index，BMI)≥30 kg/m2]、使用激素治疗。

根据文献报道，使用雌孕激素、VTE家族史、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病、吸烟、输血及机械通气等因素均与VTE的发生相关[1,28- 35]，故本研究同时观察上述未在Padua风险评估模型中的危险因素。

1.2.3 预防措施

是否服用阿司匹林、抗凝药物(华法林、肝素及新型抗凝药)进行药物预防，是否使用足底静脉泵、抗血栓梯度压力带/泵、静脉曲张袜/弹力袜、床旁活动/活动下肢进行机械预防。

1.3 诊断标准

VTE包括PTE和上下肢DVT，诊断标准参考2002年《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)》[36]。

符合下列条件之一诊断为PTE：(1)肺动脉造影显示肺动脉阻塞或充盈缺损；(2)超高速螺旋CT肺动脉造影(computed tomographic pulmonary angiogra-phy，CTPA)或磁共振成像提示肺动脉内有阻塞和(或)充盈缺损；(3)放射性核素肺通气/灌注(radionuclide lung ventilation-perfusion，V/Q)显像示多个肺段灌注缺损[36]。

符合以下条件之一诊断为DVT：(1)静脉造影显示深静脉管腔内阻塞或充盈缺损；(2)彩色多普勒探查提示深静脉内血栓形成[36]。

疑似PTE而患者无法耐受肺动脉造影、CTPA及V/Q显像时，具备以下4项条件中任何3项即可诊断PTE：(1)具备危险因素，特别是同时存在多个危险因素；(2)临床症状、体征，特别是高危患者出现不明原因的呼吸困难、胸痛、晕厥和休克，或伴有单侧或双侧不对称下肢肿胀、疼痛；(3)结合心电图、胸部X片、动脉血气分析及超声心动图等基本检查，怀疑PTE且排除其他疾病者；(4)D-二聚体检测(ELISA法)阳性[36]。

1.4 分组及观察

根据住院期间及出院后3个月内是否发生VTE将患者分为VTE组和非VTE组，比较两组患者异同点，评估各危险因素与VTE事件的相关性；用Padua风险评估模型对内科住院患者风险分层，评估其对VTE事件的预测价值。

Padua风险评估模型包含11项危险因素[21]，具体打分标准如下：(1)活动性恶性肿瘤/化疗(3分)；(2)既往有VTE(3分)；(3)患者身体原因或遵医嘱卧床休息至少3 d(以下简称活动减少)(3分)；(4)已有血栓形成倾向，抗凝血酶缺陷症，蛋白C或S缺乏，Leiden V因子及凝血酶原G20210A突变，抗磷脂抗体综合征(3分)；(5)近1个月内有创伤或外科手术史(2分)；(6)高龄(2分)；(7)心脏和(或)呼吸衰竭(2分)；(8)急性心肌梗死和(或)缺血性卒中(2分)；(9)急性感染和(或)风湿性疾病(1分)；(10)肥胖(1分)；(11)正在接受激素治疗(1分)。Padua模型评分<4分者为低危患者，≥4分为高危患者。

1.5 统计学处理

计数资料(包括患者的科室、性别、VTE危险因素、VTE预防方式、发生VTE事件及死亡事件)采用率描述。使用单因素及多因素Logistic回归分析评估VTE风险因素与VTE事件相关性。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表达，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位数)表达，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计算Padua模型的灵敏度、特异度，利用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析方法评判风险评估工具的预测效果。使用IBM SPSS Statistics 23.0进行统计学处理，P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

2016年5月17日至9月9日北京协和医院住院患者共31 238例，依据上述入选和排除标准，最终纳入3115例，出院后3个月随访期内失访率为8.14%。纳入研究的患者中，男∶女=1.24∶1，平均年龄(52.8±16.2)岁，中位住院时间为11(6～9)d，BMI平均(23.5±4.2)kg/m2。

VTE组与非VTE组的年龄及BMI无统计学差异[(54±17)岁比(53±16)岁，P>0.05；(23.2±3.6)kg/m2比(23.4±4.0)kg/m2，P>0.05]，但VTE组住院时间明显长于非VTE组[18(9～20)d 比11(6～19)d,P<0.01]。

2.2 VTE发生率

入选的内科住院患者中，2.5%(78/3115)发生症状性VTE，其中87.2%(68/78例)发生于本次住院期间，包括15例PTE，42例DVT，11例DVT合并PTE，12.8%(10/78例)于随访3个月内发生，包括1例PTE和9例DVT。

2.3 Padua风险评估模型的预测价值

2.3.1 模型与VTE发生的关联度

以Padua模型不同分值作为风险分层的界值拟合ROC曲线，预测VTE的发生(图1)。当风险分层分界值设定为4分时，其敏感度为83.3%，特异度为62.3%，曲线下面积为0.807，对VTE发生的预测最准确，与模型相符[13]。

2.3.2 内科住院患者风险分层

使用Padua风险评估模型对内科住院患者进行风险分层，以4分作为分界值，<4分为低危患者，≥4分为高危患者。本研究中38.8%(1209/3115例)为高危患者，高危患者的年龄、住院时间、VTE事件均显著高于低危患者(表1)。

2.3.3 风险分层后的患者科室分布

使用Padua风险评估模型对内科各科室住院患者进行危险分层，其中高危患者在内科重症监护病房(Intensive Care Unit，ICU)(100%)、血液内科(94.7%)及肿瘤内科(60.3%)的占比较高，均超过50%，内分泌科(2.9%)占比最低；各科室VTE高危患者、VTE预防及发生VTE事件的占比不同(图2)。

2.3.4 模型中的危险因素与VTE相关性

根据Padua风险评估模型，93.7%内科住院患者存在0～3个危险因素，48.4%的患者存在2个及以上危险因素，最多见的危险因素为活动减少(35.7%，1111/3115)、使用激素治疗(34.6%，1077/3115)和活动性恶性肿瘤/化疗(29.1%，906/3115)(表2)。

图 1 内科住院患者Padua风险评估模型风险分层受试者特征曲线

一般情况高危组低危组P值例数(n)12091906-男性[n(%)]692(57)1031(54)>0.05年龄(x±s,岁)55 ±17 52±16<0.01BMI(x±s,kg/m2)23.3±4.123.6±4.3>0.05住院时间[M(Q),d]11(6～19)18(9～29)<0.01VTE事件[n(%)] DVT43(3.6)8(0.4)<0.01 PTE12(1.0)4(0.2)<0.05 DVT合并PTE10(0.8)1(0.05)<0.01

BMI:体质量指数； VTE:静脉血栓栓塞症；DVT:深静脉血栓形成；PTE:肺血栓栓塞症

单因素Logistic回归分析显示，活动性恶性肿瘤/化疗、既往VTE、活动减少、已有血栓形成倾向、心脏/呼吸衰竭、急性感染/风湿性疾病、使用激素治疗与VTE的发生显著相关(P<0.01)，而Padua模型中的高龄、肥胖、急性心肌梗死/缺血性卒中、近期创伤/手术史在两组患者中差异无统计学意义(表2)。

2.3.5 模型未包含的危险因素与VTE相关性

使用雌孕激素、VTE家族史、高血压、糖尿病、吸烟、输血及机械通气等危险因素未列入Padua风险评估模型内，其中使用雌孕激素、输血、机械通气与VTE的发生显著相关(P均<0.01，表3)。

2.3.6 危险因素多因素Logistic回归分析

对上述与VTE发生相关的危险因素进行多因素Logistic回归分析，其中活动性恶性肿瘤/化疗、既往VTE、已有血栓形成倾向、急性感染/风湿性疾病、使用雌孕激素这5项与VTE发生相关(P均<0.01)，而活动减少、心脏/呼吸衰竭、使用激素治疗、输血、机械通气与VTE发生的相关性无统计学差异(P均>0.05)。

图2Padua风险评估模型分层后各科室患者VTE的风险、预防及事件分布

VTE:同表1； ICU:重症监护病房

表 2 Padua风险评估模型危险因素与内科住院患者VTE相关性

VTE、BMI:同表1

表 3 Padua风险评估模型未包含的危险因素与VTE 相关性 [n(%)]

VTE:同表1

2.4 Padua风险评估模型与VTE预防

分析Padua模型风险分层下的预防情况，发现高危组患者接受抗凝药物预防、机械预防、抗凝药物或机械预防的比例均显著高于低危组(P<0.01)，两组患者接受阿司匹林药物预防的比例无统计学差异，考虑与心脑血管疾病的二级预防相关(表4)。

表 4 Padua风险评估模型与VTE预防[n(%)]

VTE：同表1

高低危两组患者中采取预防措施者均较未采取者的VTE发病率高[高危组：23.7%(35/148)比2.8%(30/1061)，P<0.01；低危组：8.20%(5/61)比0.4%(8/1845)，P<0.01]。此外，高危患者死亡率显著高于低危患者[1.7%(21/1209)比0(0/1906)，P<0.01]。

3 讨论

本研究VTE的发病率为2.5%，高于国际上0.1%～0.9%的报道[13，37- 39]，亦高于文献报道的亚洲人群发病率0.006%～0.02%[26,40- 41]，可能与北京协和医院内科住院患者疾病复杂、病情严重、合并VTE风险因素较多有关，应当引起临床医生对VTE诊疗和预防的重视。

一项涉及32个国家68 183例患者有关VTE预防的研究显示，Padua模型风险分层下39.5%的高危患者接受了恰当的预防措施[42]，而我国一项涉及19家医院1247例重症患者的研究表明，57.3%重症患者具有VTE风险，其中仅20.2%接受了ACCP指南中推荐的预防措施[43]。本研究中患者接受抗凝药物及机械预防的比例较低，其中40% VTE患者在发病前未接受任何预防，可能与缺乏适用的VTE风险评估模型有关，无法对患者进行风险分层，难以分辨VTE高危患者及预测症状性VTE发生，且缺乏进一步指导VTE预防的依据。

由于VTE受种族、生活方式、疾病谱的影响[44- 46]，不同国家及地区有各自的风险评估工具及诊疗指南[21- 22,47- 49]，如Caprini风险评估模型[50]、IMPROVE评分[50- 51]、Geneva评分[52]等。有研究评估了Caprini模型对内科住院患者VTE的评估价值[27]，该模型评分项目较多，多项因素基于手术患者提出，对内科住院患者评估的准确性及可操作性仍待确证。Geneva评分及改良Geneva评分是基于ICU中疑诊PTE患者而建立，对内科患者评估效果欠佳，且难以准确预测DVT事件[52]。ACCP推荐内科患者采用Padua风险评估模型进行VTE风险分层[22]，但Padua风险评估模型是否适用我国患者仍待探究。本研究Padua模型中高危组患者的VTE发病率和死亡率均高于低危组，提示该模型可在一定程度上预测内科住院患者VTE的发生。

同时Padua模型存在一定局限性。本研究中该模型的敏感度较好，但特异度不高，导致部分VTE风险较低患者被划分至高危组。此外，该模型中1项危险因素为Leiden V因子及凝血酶原G20210A突变，其在高加索人中发生率为1%～6%，而在中国人群中十分罕见[53- 55]，本研究中亦未发现此危险因素。该模型共11项危险因素，其中高龄、急性心肌梗死/缺血性卒中、肥胖、使用激素治疗这4项在高危组的VTE及非VTE患者间无显著差别，难以有效区分潜在VTE与非VTE患者，故难以准确预测VTE的发生。本研究中85.3%的高危患者虽未接受抗凝药物或机械预防，依然未发生症状性VTE，再次印证该模型将部分VTE风险较低患者划分至高危组，导致“高危患者预防率低，但发病率仍不高”的假象。如依据指南对这部分患者采取预防措施，则会增加不良事件，如出血的风险[56- 57]。未接受抗凝药物或机械预防的高危患者发生症状性VTE的比例略高于内科住院患者整体水平，提示对VTE高风险患者有必要采取预防措施，同时说明寻找真正高风险患者的重要性。

多项研究表明，应用雌孕激素、机械通气及输血是VTE发生的危险因素[28- 30]，本研究结果亦显示这3项与VTE事件显著相关，但并未纳入Padua模型。多因素回归分析中，活动减少、心脏/呼吸衰竭、使用激素治疗、输血及机械通气与VTE发生的相关性不显著，可能与样本量有限有关，后期需要更大样本量的数据进一步证实这一结论。

Padua模型中的危险因素权重比基于西方人数据建立，是否完全适用于中国患者尚待探究。如Padua模型中的活动性恶性肿瘤/化疗这一危险因素权重为3分，而这一因素在我院血液内科及肿瘤内科患者中非常常见，导致血液内科及肿瘤内科高危患者比例较高，虽然这两个科室的VTE预防率较低，但症状性VTE发病率并不高，提示该模型过高评估了活动性恶性肿瘤/化疗的权重，权重分布并不完全适用于中国人群。

本研究中高低危患者接受预防措施后VTE发生率依然较高，提示具有VTE风险的人群并未得到足够有效的预防或效果欠佳。由于本文的重点为评估Padua模型的适用性，因此未对VTE预防效果作深入分析，国内关于VTE预防的研究有限，期待今后看到这方面的研究报道。

综上所述，Padua风险评估模型用于评估内科住院患者的风险分层时特异度较低，模型中多项危险因素在VTE与非VTE患者间并无显著差异，各危险因素权重的合理性有待商榷。此外，该模型未纳入其他与VTE显著相关的危险因素，且使用了中国人群相对罕见的危险因素进行VTE风险评估，导致风险分层不够清晰合理。据此，笔者认为Padua风险评估模型并不适用于中国内科住院患者。目前VTE风险评估缺乏良好的风险评估模型指导，寻找适用于中国内科住院患者的VTE风险评估模型迫在眉睫。

参 考 文 献

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