基因多态性与静脉血栓相关性的研究进展

王璐　葛卫红　徐航

[摘要] 静脉血栓栓塞症是一种多基因遗传性疾病，其基因的相关性越来越成为学术界研究的热点。目前关于ABO、F2、G20210A、PAI-1的基因多态性与静脉血栓栓塞症的关系在国内外均有报道，本文就其相关性研究进行综述，为临床预防、诊断及疾病治疗提供新靶点和新思路。

[关键词] 静脉血栓栓塞症；基因多态性；相关性

[中图分类号] R543.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）03（c）-0031-05

[Abstract] Venous thromboembolism is polygenetic hereditary diseases， and the correlation of its genes has become a famous in academic research. This summary presents a review of literatures reported at home and abroad between ABO， F2， G20210A， PAI-1 in system gene polymorphism and venous thrombosis. This paper reviews the relevant research and provides new targets and new ideas for clinical prevention， diagnosis and disease treatment.

[Key words] Venous thrombosis； Gene polymorphism； Correlation

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）两个部分。根据流行病学研究资料，西方发达国家，每年有3000万～6000万例VTE[1]发生，年发生率约为1%，相关病死率为12%，仅欧洲，每年有至少150万例VTE，其中54.35万例死亡。在发达国家，静脉血栓栓塞被称为沉默杀手的VTE，发生时往往没有任何征兆[2]。尤其是PTE缺乏特异性的临床表现，急性PTE是VTE最严重的类型，从无征兆约占7%到急性肺源性心脏病、右心功能不全、休克甚至死亡差异悬殊，其误诊率接近90%[3]。患者一旦出现症状，则提示已经发生DVT或者PE[4]。

从19世纪50年代开始，越来越多的研究表明[5]，凝血与纤溶系统基因突变与VTE的发病相关，并逐渐成为VTE病因学研究的热点。迄今为止，已经有12个基因被证明与VT风险相关：ABO、F2、F5、F9、F11、KNG1、PROCR、SLC44A2、STXBP5、THBD、TSPAN15和VWF。现就目前基因多态性与VTE的相关作一综述。

1 ABO基因

研究证实[6]，ABO血型与VTE的发生之间存在相关性，非O型血人群比O型血人群的VTE发生率高。Wautrecht等[7]研究证实，DVT患者中B型和AB型比例明显高于正常人群，而O型比例明显低于正常人群。Nordstr？觟m等[8]对瑞典人口DVT发生进行前瞻性研究，结果显示非O型血人群比O型血人群的VTE发生率高，即O型血是VTE的保护因素。2012年，覆盖整个基因组与数十万个单核苷酸多态性（SNPs）进行关联研究的全基因组关联研究（GWAS研究）不仅证实了A1和B血型会使VTE风险增加1.5倍，而且提示位于第1号rs2519093的新型常见SNP可以独立于主要ABO血型与VTE（OR～1.60）相关联[9]。与此相反，其他研究[10]提出ABOrs2519093是标记ABO A1血型的基因座。因此，目前仍然需要进一步的研究来分析ABO rs2519093对VT的影响是否与ABO血型的影响有关。

2 FⅡ G20210A基因

1996年，FⅡ G20210A基因多态性（rs1799963）被鉴定为VTE的另一种遗传风险因子[11]。此后，凝血酶FⅡ G20210A基因多态成为血栓研究关注的热点。就目前欧美国家研究资料表明，凝血酶原基因G20210A突变是指凝血酶原基因mRNA前体3′端未翻译区第20 210位核苷酸发生G核苷突变[12]。G20210A突变后使得凝血酶原基因合成增多，进而使凝血酶原水平升高，从而导致血液高凝[13]。在对VTE病例组和健康对照组进行凝血酶原基因的外显子和5′-和3′-非翻译区（untranslated region，UTR）检测[14]中发现，VTE患者组中，20210A突变的发生率是18%，远远高于对照组的1%。凝血酶原基因G20210A突变携带者发生VTE的风险比未携带者高出3倍。G20210A突变的分布与人种和地理区域等因素有关，在西方人群中尤其是白种人中发生率较高，但在中国人群中该变异的发生率极低。文献显示[15]非西班牙人和墨西哥裔美国人中检出率为1.1%，美国黑人中检出率为0.3%。在对中国东北地区、维吾尔族地区、山东地区进一步对DVT患者展开的研究显示，检出率均为0%[16]，国外公认的静脉血栓形成危险因子G20210A突变尚不足以成为中国人群中DVT發生的危险因素[17]。

3 FⅤ Leiden

FⅤ Leiden（FⅤL）突变是指在氨基酸合成的过程中氨基酸第506位精氨酸被谷氨酸所取代（Arg506氨Gln）的现象。1994年，Dahlb？覿ck等[18]研究发现，FⅤ的Q506（rs6025）等位基因被是欧洲VTE患者相当普遍的易感等位基因。FⅤ的作用是作为活化凝血因子Ⅹ（FⅩa）的辅助因子[19]，加速FⅩa对凝血酶原的激活。活性蛋白C（activated protein C，APC）可下调FⅤa的促凝活性[20]。Bertina等[21]发现凝血因子FⅤ基因10号外显子1691位核苷酸发生G→A突变，会改变凝血因子Ⅴa分子上的活化蛋白C（APC）裂解位点，使得APC无法灭活凝血因子Ⅴa。这种遗传变异疾病最终会导致抗凝剂对活化蛋白C（PC）产生较低的抗凝反应，即活性蛋白C抵抗（APCR），从而影响静脉血栓风险[22]。FⅤL的突变杂合子血栓形成的风险增加5～10倍，而纯合子血栓形成风险增加50～100倍[23]。FⅤL突变与种族和地区分布有关，其检出率为2%～13%[24]。在欧美白种人中，FⅤL突变在静脉血栓者中的检测率为12%～30%，携带该突变可使VTE的风险升高7倍[25]。而该基因突变在非洲、亚洲人中极为少见。我国对东北地区、北京、上海、广东、新疆等地亦有关于该基因突变的研究，大多数表明其检出率均为0%[26]。

4 PAI-1 4G/5G

PAI-1是纤溶酶原激活剂抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI）重要的活性成分[27]。PAI-1可与组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA）结合形成复合物，迅速失活而发挥抗纤溶作用[28]。此外，PAI-1能够抑制蛋白C并与活化的蛋白C结合，从而阻断其活性，最终导致纤溶系统的活性降低。据报道[29]，一些复发性DVT家族的成员血浆PAI-1水平升高，同时PTE的发生率也增高。Yamada等[30]研究发现PTE组与DVT组的PAI-1水平均高于对照组，且PTE组的PAI-1水平较DVT组更高，差异均有显著性。Warde-Farley等[31]对PAI-1基因多态性在易栓症中作用的研究发现，PAI-1基因的两种多态性A-844G和-675 4G/5G，A-844G中AA等位基因是DVT的危险因素。而-675 4G/5G多态性与VTE关系不大。马涵英等[32]研究发现，实验组4G/4G基因型频率明显高于对照组，且4G/4G基因型患者的血浆PAI-1活性水平最高，呈明显低纤溶状态。古丽尼格尔·吾布力等[33]的研究结果发现，VTE人群PAI-1的活性较正常人群高，同样，4G等位基因对应的PAI-1水平较5G等位基因对应的PAI-1水平高，进一步证实PAI-1活性高者，纤溶系统功能降低，导致静脉血栓病理过程的发生。但是目前，PAI-1在静脉血栓形成中的作用还存在争议[34]，尽管大多数的研究显示血浆t-PA和PAI-1水平和血栓形成正相关，但也有部分研究显示PAI-I和DVT无相关性。Akar等[35]检测了土耳其人群的4G/5G多态性，发现PAI-1基因型与VTE无明显相关性。在中国汉族人群的DVT患者中，陈永利等[36]研究发现4G/5G多态性与DVT的患病危险性间缺乏关联性，他认为该基因突变在DVT发病机制中没有直接的因果效应。根据国内外的研究可以看出，PAI-1 4G/5G多态性与静脉血栓的相关性目前尚未明确，仍然需要开展进一步的高质量研究。

5 MTHFR C677T/A1298C基因

亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是同型半胱氨酸代谢过程中的关键酶。当MTHFR基因发生突变时，同型半胱氨酸生成发生紊乱。目前发现，MTHFR基因的677位碱基胞嘧啶最常见的2个基因突变位点为C677T和A1298C 。

MTHFR C677T基因（rs1801133）的第677位碱基胞嘧啶（C）突变为胸腺嘧啶（T），会使丙氨酸（Ala）变为缬氨酸（Val）[37]。缬氨酸突变会导致MTHFR活性降低，造成血浆同型半胱氨酸在血液中堆积，损伤内皮细胞的结构和功能。血管内皮细胞损伤后，可导致深静脉栓塞[45]。该突变产生3种基因型：C/C（野生型），C/T（杂合突变型），T/T（纯合突变型）。其中纯合突变型（T/T）MTHFR的酶活性最低，比野生型（C/C）MTHFR约低45%[38]。MTHFR C677T在不同国家不同种族中分布有显著差异，欧洲人677T等位基因频率在22%～44%，日本人为10.12%，美国人为14.14%[39]。国内对中国6个民族MTHFR基因多态性进行研究[40]，探究不同种族群体MTHFR-C677T多态性与深静脉血栓危险性的相关性中发现，MTHFRC677T基汉族人677T等位基因频率为40%。同型半胱氨酸血症在白种人和中国台湾人中已被证实是静脉血栓形成的独立危险因素[41]，但国外部分报道结果却与此相反，通过对31个研究进行荟萃分析后发现，MTHFR基因C677T突变并未增加VTE的危险性[42]。这可能是由于MTHFR基因为微效基因，样本不够大容易产生误差而影响结果。

目前研究表明，MTHFR A1298C多态性与VTE风险增加无显著相关性。在罗马尼亚人群以及英国人群的研究中并没有发现亚甲基四氢叶酸还原酶和静脉血栓栓塞的常见多态性之间的关联[43]。目前，MTHFR A 1298C基因多态性在中国VTE人群中研究较少。

6 EPCR6936A/G

内皮细胞活化蛋白C（EPCR）主要表达在大血管的内皮细胞膜上，参与激活蛋白C系统。PC与EPCR的结合可增强PC的活化率，导致抗凝活性显著提高[44]。最近研究表明，阻断EPCR可以加速体内血栓发生，这表明EPCR在静脉血栓形成的易感性和发展中发挥作用。EPCR6936位点A/G突变会使第219位丝氨酸转变为甘氨基酸[45]，使EPCR结构改变，失去稳定性，容易导致蛋白酶剪切，进而从内皮细胞膜上脱落，失去抗凝功能，并使血浆中可溶性的EPCR（sEPCR）增加[46]。EPCR具有AA、AG和GG三种基因型，EPCR6936位点基因突变能够增加下肢静脉血栓的风险，此基因突变频率呈现种族、地区差异。孙新六等[47]研究表明G等位基因与下肢静脉血栓发生相关。Yin等[48]研究发现，VTE组6936AG和6936GG基因型的频率显着高于对照组，这表明6936AG和6936GG基因型患者的血栓形成风险增加，与升高的血浆sEPCR水平相关的EPCR基因6936A/G多态性是静脉血栓栓塞的潜在候选危险因素。

7 其他

国外最新研究[49]表明编码Thr789Ala（rs1063856-G）的Ala 789与血管性血友病因子vWF水平相关，其突变会增加VTE风险（OR～1.15）。此外，与vWF相关的另一基因STBP5（Tomosyn-1）是编码突觸融合蛋白5的SNP。相关研究表明[50]，Ala 789和STXBP5突变会增加VTE风险。其主要机制可能与vWF数量减低，不能完成正常的凝血功能有关。在进一步疾病转化方面，Morange等[51]证实了KNG1 lle581 Thr（rs710446）与VTE相关联。KNG1基因能编码高分子量激肽原（HK），加速激肽释放酶对凝血因子Ⅻ的激活。当KNG缺陷时，HK缺乏会导致不同程度的凝血功能障碍。除上述SNP外，PROCR是能够编码活化蛋白C的受体丝氨酸蛋白酶，丝氨酸蛋白酶可以由凝血途径激活并参与血液凝途径，最新研究[52]表明，PROCR的SNP rs867186和rs6088735突变会增加VTE风险。F11可被凝血酶激活，促进凝血过程的发生，在F11处观察到了3个SNP能增加VTE风险的，它们是rs1218625、rs2036914和rs2289252。目前，国外有研究[53]通过约5000例VTE患者的研究发现TSPAN15 rs78707713和SLC44A2 rs2288904的基因多态性与VTE相关联。FIX（R338L）Padua突变会使F9功能增加，相关研究在VTE患者中发现了比正常生理水平高8倍的凝血因子Ⅸ活性。除了上述SNP外，国内外有实验研究了纤维蛋白原、D-二聚体、PC、PS、AT与VTE的相关性。但是，由于研究样本量较小，目前仍然缺乏关于该位点基因多态性对VTE进展的大规模研究。因此，对VTE基因多态性进行进一步的研究仍然是临床研究的热点。

8展望

VTE其發病率与基因多态性密切相关。就目前研究而言，西方国家开展较多，亚洲处于起步阶段。文章中所述的PAI-1 4G/5G基因以及MTHFR C677T突变，目前已被多数学者证实是中国汉族罹患静脉血栓的独立危险因素。除了文中描述的SNP外，目前国内还有少量关于SNP与少数民族静脉血栓形成相关性的研究[40]报道，但因样本量较小，目前需要进一步的研究证实。总之，VTE的基因多态性影响因素复杂，目前研究结论仍然存在差异，尚需要大样本的分层分析来验证。随着研究的深入，基因与疾病的相关性将会越来越受到人们的关注，相信在不久的将来，基因治疗也可能会成为一种新的治疗手段。

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（收稿日期：2017-12-01 本文編辑：张瑜杰）