肝素盐水与重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物治疗PICC血栓性栓塞的疗效观察

郑 毅 侯培勇 冯培芳 蓝宇俭 叶奕辉

柳州市工人医院血管外科，广西 柳州 545005

临床上许多肿瘤患者要长时间使用外周静脉进行药物化疗，但长期浅表静脉使用化疗必定引起静脉管壁损伤导致静脉炎、静脉血栓等发生。化疗药物外渗是引起局部组织坏死的重要原因之一。由此可见，维持便捷、安全的静脉给药途径，不但可以减少管壁损伤，更可以防止化疗药物外渗，确保整个化疗过程顺利实施。中央静脉导管（peripherally inserted central catheter, PICC）适用于静脉血管长时间的输液，可明显减少因长时间输液或使用化疗药物所引起的血管损伤和局部组织坏死，同时可避免因静脉反复穿刺引起血肿，甚至血管瘤的发生。但PICC存在血栓栓塞、穿刺点感染等风险，如发生将加重患者治疗难度，甚至需拔出留置管[1]。据Merrer报道，PICC血栓栓塞的发生在其并发症中处较高水平，其发生率仅略低于穿刺点感染[2]。故PICC血栓栓塞后，如何有效、安全的再通已被广泛关注。本研究对肝素盐水(Heparin solution, Hep)与重组人组织型纤溶酶原激酶衍生 物（recombinant human tissue-typeplasminogen activator derivative for injection, rPA）治疗PICC血栓栓塞的疗效与安全性进行对比分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年9月至2017年11月柳州市工人医院收治的148例PICC血栓性栓塞患者。其中女性78例，男性70例，年龄36～67岁，平均（48.2±5.3）岁。其中，乳腺癌患者61例，胃癌患者34例，肺癌患者25例，卵巢癌患者17例，结肠癌患者11例。所有患者术前均行血管彩超诊断，均为完全阻塞性血栓栓塞，发病时间＜7 d。将148例患者随机分为rPA组（n＝74），Hep组（n＝74），2组患者性别、年龄、发病时间、血栓部位、合并基础疾病等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

rPA组使用剂量为18 mg/支，配制为2 mg/ml rPA盐水溶液后，抽取5 ml备用。正接头去除后，换上输液三通，三通可使用直臂与导管连接，一侧可与配制完成的rPA盐水溶液连接，对侧可连接10 ml注射器，使导管、侧壁连接，将注射器活塞抽回6 cm左右，随后快速将三通换至两通，导管内负压，可使尿激酶盐水溶液进入导管5 ml，在保留1 h后，将其抽回，若见血性溶液，表示导管已经恢复通畅。在将rPA盐水溶液、少量血液抽出后，快速换生理盐水注射器，经脉冲方式，将导管彻底冲洗，并重复以上操作。

Hep组使用剂量为12 500 U/ml，给予生理盐水混合后配置为100 U/ml Hep溶液，与rPA组相同方式操作。

1.3 评价指标

1.3.1 堵管标准

采用Jacquelyn L等[3]规定的标准，部分阻塞：可使用注射器推入盐水，然而回抽时无明显血液；完全阻塞：无论是推入盐水还是回抽都无法成功。

1.3.2 再通有效的评价方法

采取Cynthia CW等[4]报道的PICC成功再通检测方式：使用注射器能回抽时，血液流速为3 m1/3s，同时血管彩超提示PICC血栓较前明显减小或完全消失。血管通畅：经溶栓治疗后，导管恢复通畅，PICC导管滴速大于80 滴/min。部分闭塞：溶栓治疗后，导管基本恢复通畅，但是滴数小于80 滴/min。完全闭塞：导管未完全疏通，滴数与堵塞时无明显变化。溶栓后再通总例数＝血管通畅例数＋部分闭塞例数。当溶栓时间＞8 h后仍存在堵塞，则确定无法再通。

1.3.3 效果评价

计算2组再通有效率及分别在2 h、4 h、大于8 h的溶栓再通情况。并且标记在给予rPA和Hep溶栓前后纤维蛋白原(FIB)和凝血酶原时间(PT)并做比较。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料采用（±s））表示，组间比较采用t检验；计数资料采用n(%)表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者再通率比较

rPA组治疗后血管通畅59例，占79.72%，其再通率为93.24%。Hep组治疗后血管通畅38例，占51.35%，其再通率为64.86%，比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 2组患者溶栓后通畅情况比较﹝n（%）﹞

2.2 2组患者再通时间比较

rPA组和Hep组2 h内溶栓再通分别为75.67%和54.35%，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 2组患者溶栓前及溶栓后凝血功能水平比较

rPA组FIB溶栓后较溶栓前减少，比较差异有统计学意义（P＜0.05），但仍在正常值范围内，且未出现出血现象。Hep组FIB和PI溶栓前后变化不大，无明显统计学意义（P＞0.05），但对于FIB异常患者具有指导意义，见表3。

表2 2组患者再通所用时相对比﹝n（%）﹞

表3 2组患者溶栓前及溶栓后凝血功能水平比较（±s）

表3 2组患者溶栓前及溶栓后凝血功能水平比较（±s）

组别 FIB/（g·l-1） PI/s再通前 再通后 再通前 再通后rPA组（n＝74） 2.1±0.5 1.8±0.3 12.6±0.8 12.9±0.6 Hep组（n＝74） 2.1±0.5 2.2±0.5 12.6±0.8 12.7±0.5 t值 2.16 2.08 P值 0.0009 0.0009

3 讨论

3.1 PICC血栓栓塞发生机制及影响因素

PICC血栓性栓塞是血液发生不正常凝结后，堵塞静脉致使静脉回流发生障碍。据Wilson等[5]报道，静脉血栓形成的三大因素为血液高凝状态、血管内膜损伤和血流淤滞。然而肿瘤患者血液普遍存在高凝状态，肿瘤细胞可直接活化凝血系统，诱导血栓形成。PICC作为一种异物刺激，损伤静脉血管内膜上皮，诱导血小板凝集，而化疗药物本身影响蛋白质的合成，对静脉血管的刺激作用使血管内上皮细胞坏死，使肿瘤患者机体产生血栓的风险增加。此外PICC从上肢的贵要静脉、正中静脉留置，导管远心端可延伸到上腔静脉末端，整个距离较长，同时外周静脉迂曲，易使静脉血管局部血流动力学改变，两者结合更容易造成局部血流缓慢，引起血栓的形成。因此一旦PICC上肢静脉血栓形成后，如不能得到及时有效的处理将严重影响了患者的预后及生存质量等[6]，甚至可以诱发肺栓塞，导致患者死亡[7]。

3.2 再通情况比较

目前关于PICC血栓的溶栓治疗尚没有统一的定论。本研究采取的rPA是第3代溶栓药的代表，半衰期延长（13～16 min），对血栓表面的纤维蛋白有亲和力，使药物扩散至血凝块中，更好地溶解血栓，使静脉通畅。rPA的溶栓被认为效果较好，越来越广泛的被用于静脉血栓的治疗[8]。多数学者认为对于静脉血栓性栓塞的患者，在无明显溶栓禁忌情况下，积极溶栓治疗有利于提高血栓溶解率和降低出血的发生率，据报道rPA的疗效明显优于单纯Hep治疗[9-10]。研究认为：与传统全身性溶栓对比，接触性溶栓不仅在减少治疗时间和用药剂量上有显著成绩，而且可以明显降低术后出血的发生率。同时在溶栓术后仍可保留静脉瓣膜，提高患者生存质量[11]。本研究结果显示早期行rPA治疗患者的再通效率优于Hep治疗组，同时在节约溶栓时间成本、改善患者症状体征方面也同样具有明显优势。

3.3 凝血系统比较

rPA在急性心肌梗死和下肢深静脉血栓的治疗中得到广泛应用，并取得了良好的效果，但对PICC血栓性栓塞的治疗报道少[12-13]。PICC通常使用在需要长期化疗的肿瘤患者中，而肿瘤本身可引起凝血功能障碍，如血小板减少、纤维蛋白抗原亢进等，因此可引起全身广发性出血。在凝血异常的同时常常也会伴有血栓形成的风险[14]。本研究使用rPA和Hep溶栓治疗时FIB和PT前后对比结果，可见使用rPA时FIB溶栓后较再溶栓减少明显，但仍在正常值范围内，未发生出血现象。本次研究样本量不多，故存在一定的局限性，rPA治疗的安全性仍需进行大样本量研究。而FIB在本实验中的变化，是因rPA在溶栓过程中具有很强的纤维蛋白选择性，同时具有渗透性溶栓的优点，故有利于药物从外到内逐步将血栓完全溶解[15]。而PT主要对内外源性凝血系统中的因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏较敏感，对凝血酶、纤维蛋白原缺乏则不敏感，因此，溶栓后对PT的影响很小。

综上所述，在PICC完全性血栓性堵塞治疗中，使用rPA和Hep都能达到溶栓的效果，然而相比较而言，rPA再通率明显高于Hep，且无凝血功能以及出血并发症发生，可在临床上推广应用。但如存在FIB异常减少、PT正常的患者，仍建议使用Hep治疗。

[1]Ngo, Anh MSN, Susan RN, et a1.A theory-based intervention to improve nurses knowIedge，self—efficacy，and skills to reduce PICC occlusion[J].Journal of Infusion Nursing, 2005, 28(3): 173-181.

[2]Merrer J, J0nghe BD, C0lliot F, et a1.complications of femoral and subclavian venous catheterization in critically ill patients: a randomized controlled trial[J].JAMA, 2001,286(6): 700-707.

[3]Jacqueln L, Baskin, Ching-Hon P.Management of occulusion and thrombosis associated with long-term indwelling central venous catheters[J].Lancet, 2009, 374(9684): 159

[4]Cynthia CW.Restoring patency to central venous access devices[J].Clinical Journal of oncology Nursing, 2006,12(6): 925-934.

[5]Wilson TJ, Stetler WR Jr, Fletcher JJ.Comparison of catheter-related large vein thrombosis in centrally inserted versus peripherally inserted central venons lines in the neurological intensive care unit[J].ClinNeurol Neurosurg,2013, 115(7): 879-882.

[6]Bellesi S, Chiusolo P, de Paseale G, et a1.Peripherally inserted central catheters(PICC)in the management of oncohematological patients submitted to autologous stem cell transplantation[J].Support Care Cancer, 2013, 21(2):1135-1142.

[7]Kliffod L, Broholm R, Baekgaard N.Deep venous thrombosis of the upperextremity A review[J].Int Angiol,2013, 32(5): 447-452.

[8]Broholm R, Panduro Jensen L, Baekgarrd N.Catheterdirected thrombolysis in the treatment of iliofemoral venous thrombolysis.A review[J].Int Angiol, 2010, 29(4):292-302.

[9]Du GC, Zhang MC, Zhao JC.Catheter-directed thrombolysis plus anticoagulation versus anticoagulation alone in the treatment of proximal deep vein thrombosis-a metaanalysis[J].Vasa, 2015, 44(3): 195-202.

[10]Avgerinos ED, El-Shazly O, Jeyabalan G, et al.Impact of inferior vena cava thrombus extension on thrombolysis for acute iliofemoralthrombosis[J].J Vasc Surg Venous Lymphat Disord, 2016, 4(4): 385-391.

[11]Comerota AJ, Kamath V.Thrombolysis for iliofemoral deep venous thrombosis[J].Expert Rev Cardiovasc Ther, 2013,11(12): 1631-1638.

[12]史旭波，胡大一，李田昌，等.常规剂量瑞替普酶联合低分子肝素治疗急性心肌梗死28例临床观察[J].中国医药，2006，1（5）：271-272.

[13]Liew A, Douketis J.Catheter-directed thrombolysis for extensive iliofemoral deep vein thrombosis: review of literature and ongoing trials[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2016, 14(2): 189-200.

[14]张夏，黄传荣.恶性血液病凝血指标的变化及意义[J].蚌埠医学院学报，2011，36（4）：410-412.

[15]Cannon CP.Thrombolysis medication errors: benefits of bolus thrombolytic agents[J].Am J Cardiol, 2000, 85(8A):17C-22C.