Ⅲ期结肠癌患者术后阿托伐他汀联合FOLFOX化疗的疗效观察

余卫中，余 琼，钟若雷，晁腾飞

结肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，术后复发率和病死率较高[1]，因此，临床Ⅲ期结肠癌根治术后常给予化疗，FOLFOX是首选方案之一[2]。最近文献报道，体外他汀类药物能够呈剂量依赖性抑制结肠癌细胞增殖，促进其凋亡[3-4]，增强5-氟尿嘧啶等化疗药物的抗癌作用。也有研究发现，他汀类药物的使用是结肠癌患者生存时间延长的独立预测因子[5]。但是，他汀类药物联合术后化疗的临床研究尚较少。因此，本研究通过分析阿托伐他汀联合FOLFOX化疗方案治疗Ⅲ期结肠癌根治术后患者的临床疗效，为他汀类药物的临床应用提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 病例资料 收集2014年2月～2015年4月入院治疗的Ⅲ期结肠癌患者91例，其中男58例，女33例，年龄41～74（56.5±10.3）岁。依据患者入院时间顺序编号，随机分为对照组（46例）和阿托伐他汀组（45例）。纳入标准：（1）术后病理诊断符合Ⅲ期结肠癌；（2）入组前2个月内未使用他汀类药物；（3）患者术后愿意接受随访。排除标准：（1）合并心、肝、肾等严重疾病；（2）合并严重营养不良、贫血、白细胞降低；（3）入组前接受过其他治疗措施。两组性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位及分化程度等一般资料比较均无显著差异（P>0.05），具有可比性。患者入组后均签署知情同意书，本研究获得医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法 所有患者均于入组后行结肠癌根治术，对照组于术后2 w内开始给予FOLFOX化疗方案：第1 d静滴奥沙利铂100 mg/m2、亚叶酸钙400 mg/m2、5-氟尿嘧啶 400 mg/m2，每 2 w 重复一次。阿托伐他汀组在对照组基础上，给予口服阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，国药准字H20051409），40 mg/次，2次/d。两组均治疗4～6个月。

1.3 观察指标 患者均于入组治疗1个月后开始每月门诊随访，对于不能来院的患者，采取电话随访，直到患者死亡或截止至2017年6月。化疗期间密切观察患者不良反应，定期检测肝肾功、血常规、腹部CT等项目，根据mRECIST标准进行疗效评价[6]，统计两组完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、轻度缓解（MR）、稳定（SD）、进展（PD）患者人数，计算疾病控制率（DCR）和总有效率（RR），比较两组无病生存期、总生存期。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0软件分析数据，计量资料以均数±标准差表示，进行t检验；计数资料采用 χ2检验或 Fisher检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，并用Log-rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 所有患者均完成设定的随访方案。两组6个月的DCR及RR无统计学差异（P＞0.05）；阿托伐他汀组12个月DCR及RR均显著高于对照组（P＜0.05），见表 1。

阿托伐他汀组PFS和OS分别为（10.31±1.40）个月和（26.74±2.57）个月，对照组分别为（6.62±1.25）个月和（19.33±2.08）个月，阿托伐他汀组PFS和OS均显著长于对照组（P＜0.05）。

2.2 两组不良反应比较 两组不良反应主要为白细胞减少、胃肠道反应、手足皮肤反应、肝功能损害等，两组间比较无统计学差异（P＞0.05，表2）。随访期间，两组均未发生严重不良反应所致的患者死亡。

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3 讨论

他汀类药物是临床常用的降脂药物，近来研究发现，它可以显著降低结肠癌的发生风险[7]。此外，他汀类药物在结肠癌的治疗方面也具有重要价值。体外研究证实，他汀类药物能够呈剂量依赖性抑制结肠癌细胞增殖，促进其凋亡[3，8]，抑制结直肠癌细胞IL-6与IL-8等炎症分子的分泌[9]，减少VEGF的表达抑制肿瘤血管生成[10]。姬会春等[11]研究提示，阿托伐他汀可以提高结肠癌细胞的免疫原性，增强NK细胞对结肠癌细胞的杀伤活性。因此，他汀类药物可能成为临床结肠癌治疗的措施之一。

目前他汀类药物在临床结肠癌患者治疗中的作用还缺少证据，临床研究较少，且多为调查研究。Shao等[5]调查17 115例Ⅰ～Ⅲ结肠癌术后患者，数据显示结肠癌诊断前1年开始维持使用他汀类药物的患者，术后生存时间明显较未使用的患者的生存时间延长。Ling等[12]研究也发现，结肠癌诊断前，维持他汀类药物治疗的患者总死亡率及肿瘤特异死亡率均显著降低；诊断后才开始使用他汀类药物的患者总死亡率显著降低，但肿瘤特异死亡率无明显变化。这可能与他汀类药物的使用剂量不足有关，单用可能不能满足临床需求。

本研究结果发现，术后阿托伐他汀组12个月疾病控制率及总有效率分别为68.89%和31.11%，均显著高于对照组（36.96%，15.22%）；PFS（10.31±1.40）个月和 OS（26.74±2.57）个月也都较对照组（6.62±1.25）个月和（19.33±2.08）个月显著延长。 表明阿托伐他汀联合FOLOFX化疗疗效优于单用FOLOFX，这可能与阿托伐他汀的抑癌作用及增强化疗的敏感性有关。刘蔚等[13]动物实验也提示，阿托伐他汀能够增强化疗药物的效果，降低化疗耐药。两组随访期间内主要不良反应为白细胞减少、胃肠道反应、手足皮肤反应、肝功能损害等，阿托伐他汀未增加治疗期间的不良反应发生率，患者耐受性较好。

总之，阿托伐他汀联合FOLOFX化疗方案治疗结肠癌根治术后患者的疗效优于单用FOLOFX化疗方案，且未明显增加不良反应发生率，有待进一步的深入研究。

【参考文献】

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[13]刘蔚，李建生，王忠振.阿妥伐他汀对结肠癌裸鼠肝转移模型cyr61蛋白表达的影响[J].中华消化杂志,2008,28(2):127-128.