TCZ联合IMD治疗RRA的疗效和对ESR、CRP、IgG水平的影响

刘军慧，邹 蕾，罗 妍

难治性类风湿关节炎（RRA）是以关节、关节周围组织病变为病理基础的一种系统性自身免疫疾病，滑膜炎为其典型病理特点，一旦发病，往往经久不愈，患者常伴有不同程度的关节功能障碍[1]。随着对该病发病机理的深入研究及新药的研发，RRA的治疗方法和药物选择也呈多样化，托珠单抗（TCZ）、艾拉莫德（IMD）均为可改变RRA病程的新型抗风湿性药物[2]。本研究探讨了TCZ联合IMD治疗RRA的疗效和对血沉（ESR）、血清 C反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白G（IgG）水平的影响，旨在为临床治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选取2014年8～11月于华西医院就诊的76例RRA患者为研究对象，纳入标准：（1）符合2010年美国风湿病协会和欧洲抗风湿联盟制定的RRA分类标准[3]；（2）年龄24～72岁，且病情处于中重度；（3）＞3 个关节发生肿胀；（4）＞8 个关节存在触痛；（5）关节功能分级为Ⅲ或Ⅳ级；（6）晨僵时间＞1 h；（7）患者及其家属均知情同意，签署入组同意书，并得到医院伦理委员会的批准。排除标准：（1）妊娠期或哺乳期妇女；（2）合并干燥综合征或其他类型风湿病者；（3）心、肝、肺、肾功能不全者；（4）细菌、病毒或真菌感染者；（5）对本研究用药过敏者；（6）合用糖皮质激素治疗者；（7）伴有精神异常者。按患者入组先后顺序编号，采用奇偶数法分为联合组和 IMD 组，各 38例。联合组年龄（40.52±5.36）岁，男性 13 例，女性 25 例，病程 3～10（5.57±1.28）年；IMD组年龄（39.84±5.27）岁，男性 15 例，女性 23 例，病程 2.5～9（5.16±1.24）年。 两组性别、年龄、病程等比较均无显著差异（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 IMD组：给予维生素D、钙片、叶酸、护胃等常规治疗及IMD片（先声药业有限公司，国药准字 H20110084），25 mg/次，2 次/d。 联合组：在IMD组基础上，给予TCZ[Roche Pharma(Schweiz)Ltd，进口药品注册证号S20130020]8 mg/kg+注射用生理盐水100 ml静滴，滴注时间＞1 h/次，1次/4 w。两组均至少治疗3个月。

1.3 监测指标 （1）临床疗效：采用疾病活动度评分（美国风湿病学会制定，DAS28评分）评估患者28个关节疾病活动度；采用临床疾病活动指数（CDAI）评估患者的病情程度，CDAI评分低于2.8分表示疾病缓解。（2）临床症状：采用疼痛视觉模拟评分（VAS）评估患者关节疼痛程度，并记录关节晨僵时间、握力和肿胀指数。（3）血液指标：采集患者早晨空腹外周静脉血，采用魏氏法测量血沉（ESR）（正常参考值，女性：0～20 mm/h，男性：0～15 mm/h），采用单向琼脂扩散法测定免疫球蛋白G（IgG）水平（正常参考值：6～16 g/L）（试剂盒购于温州伊利康生物技术有限公司），采用放射免疫比浊法测定C反应蛋白（CRP）水平（正常参考值：0～5 mg/L）（试剂盒购于深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）。（4）不良反应：记录治疗期间患者的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0软件分析，计量资料以±s表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后不同时间CDAI和DAS28评分比较 治疗后，两组CDAI和DAS28评分均显著低于治疗前1 d（P<0.05），且随治疗时间的延长，评分逐渐降低，而联合组的评分均明显低于同时间IMD 组（P<0.05，表 1）。

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2.2 两组治疗前后不同时间临床症状比较 治疗后，两组晨僵时间、VAS评分、肿胀指数均呈下降趋势（P<0.05），握力呈上升趋势（P<0.05），且联合组大改善幅度均显著大于IMD组（P<0.05，表2）。

2.3 两组治疗前后不同时间ESR和血清CRP、IgG水平比较 治疗后，两组ESR、IgG、CRP水平均明显低于治疗前1 d（P<0.05），且随治疗时间的延长，其水平均逐渐降低，而联合组明显低于同时间IMD 组（P<0.05，表 3）。

2.4 不良反应 联合组不良反应发生虽高于IMD组，但差异无统计学意义（P>0.05，表4）。

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3 讨论

RRA是一种累及人体全身28个关节受损的持续反复发作、且难治愈的侵蚀性疾病，该病患者的关节受损与感染因子、机体免疫反应、滑膜增生等有关[4]。目前，RRA的西医治疗主要集中在降低疾病活动度和致残率上，治疗药物包括非甾体抗炎药、免疫制剂、糖皮质激素、甾体抗炎药和抗风湿药等[5]。TCZ是经日本和欧洲批准用于RRA治疗的注射用药，经大量临床试验证实，TCZ单用或联合应用的安全性和疗效均较好，可有效缓解RRA临床症状[6]。许百洁等[7]研究表明，IMD是一种可通过抑制多种细胞因子生成而改善RRA病情的新型抗风湿类药物，常与其他抗风湿类药物联用。本研究对联合组给予TCZ+IMD治疗，而IMD组仅给予IMD治疗，结果发现TCZ+IMD联合治疗的效果更显著显著。

宋书林等[8]研究表明，RRA患者的病程进展与IL-6密切相关，IL-6可诱导新生血管生成和Th17细胞的活化，促进内皮细胞与单核细胞间的粘附，激活大量致炎因子和致炎细胞，加重关节炎症。同时，炎症因子又可刺激IL-6的产生，进一步提高局部IL-6浓度，促进滑膜增生。RRA患者体内发生炎症、关节损伤或坏死时，CRP水平升高，说明CRP参与RRA炎症的发生。本研究结果显示，TCZ能显著发挥抗IL-6受体结合作用，同时还有助于降低CRP等炎症因子水平，从而改善患者治疗1、3个月的临床症状，与IMD联用还能发挥协同作用，治疗效果更佳[9]。

ESR是间接反映RRA疾病程度的敏感性指标，本研究联合组治疗后ESR显著低于IMD组，说明联合用药更有利于改善RRA疾病程度，与陈慕芝等[10]研究结果相似。

当机体遭疾病因子侵袭后，Th细胞产生大量细胞因子参与免疫应答，激发一系列的炎症反应，进一步损伤关节组织[11]。IgG是体液免疫功能监测指标之一，本研究发现，联合治疗后，血清IgG水平显著低于IMD组，说明联合用药可下调RRA患者体内亢进的体液免疫，减少关节损伤，从而改善临床症状，且并未显著增加患者不良反应。

综上所述，TCZ联合IMD可有效改善RRA患者临床症状，减少机体炎症反应，改善患者关节活动度。

【参考文献】

[1]高金芳,施丹,张莉.抗环瓜氨酸肽抗体在类风湿关节炎诊断中的应用研究[J].蚌埠医学院学报,2016,41(11):1504-1506.

[2]卫苏转,李春萍.甲氨蝶呤联合来氟米特用药类风湿关节炎的疗效观察[J].中国基层医药,2017,24(1):114-118.

[3]吕芳,李兴福.2010年美国风湿病学会联合欧洲抗风湿病联盟的类风湿关节炎分类标准解读[J].诊断学理论与实践,2010,9(4):307-310.

[4]朱科达,刘风云.双氯芬酸钠缓释胶囊联合柳氮磺吡啶用药类风湿性关节炎的临床研究[J].现代药物与临床,2015,30(11):1358-1362.

[5]李秀芝,毕东敏,魏建芬,等.麝香乌龙丸联合云克用药类风湿性关节炎效果观察[J].湖南师范大学学报(医学版),2016,13(3):46-48.

[6]饶莉,石哲群,杨静.痹祺胶囊联合托珠单抗用药类风湿性关节炎的临床疗效观察[J].中药材,2015,38(4):866-868.

[7]许百洁,莫守崎,薛晓倩.甲氨蝶呤联合艾拉莫德用药类风湿关节炎的临床研究[J].实用临床医药杂志,2015,19(1):120-122.

[8]宋书林,刘胜武,崔向军,等.通滞苏润江胶囊联合托珠单抗用药类风湿性膝关节炎效果及对IL-6、IL-17、IL-23的影响[J].疑难病杂志,2017,16(3):279-283.

[9]尚可,皮慧,王友莲.托珠单抗注射液用药32例难治性活动性类风湿关节炎的临床观察[J].中华风湿病学杂志,2015(7):451-454.

[10]陈慕芝,孙学斌,巴哈尔古丽·力提甫,等.新疆地区维吾尔、哈萨克、汉族类风湿关节炎患者相关指标分析[J].新疆医科大学学报,2016,39(1):64-67.

[11]肖雪野.抗CCP抗体、补体及免疫球蛋白在类风湿性关节炎病理过程中的变化及临床意义[J].海南医学院学报,2017,23(4):514-517.