雷替曲塞联合顺铂及放疗治疗中晚期食管癌的疗效及对患者血清SCC、CEA的影响

刘叶果 鲍亮亮

食管癌(esophageal cancer)由于早期临床症状的隐晦，加之缺乏有效的早期诊断方法，导致患者发生明显临床症状就医时，肿瘤已进入进展期或晚期[1]。错失最佳手术治疗时期的食管癌患者，同步放化疗是被广泛认可的标准方案。由5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)联合顺铂(cisplatin,DPP)组成的PF方案为食管癌治疗的经典方案[2]，但是由于其较为严重的副作用或不良反应，导致部分患者无法耐受而终止，因此临床上依然需要探索新的更为合适的治疗方案[3-4]。我们对本院收治的中晚期食管癌患者随机分组，进行雷替曲塞联合顺铂和5-氟尿嘧啶联合顺铂同步放疗的方案，比较2组方案的治疗效果及对患者血清肿瘤标志物的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取在2011年9月至2014年9月本院收治的、具有完整病例资料的82例初治中晚期(Ⅱ期～Ⅳa期)食管癌患者作为研究对象，其中男性患者49例，女性患者33例，年龄35～72岁，平均年龄(55.8±7.2)岁。入选患者随机分为研究组和对照组。研究组42例，男性25例、女性17例，鳞状细胞癌35例、腺癌7例；对照组40例，男性24例、女性16例，鳞状细胞癌34例、腺癌6例。所有入选患者不存在血、心、肝、肾、脑不全，卡氏评分≥70。

1.2 治疗方案

2组患者均采用三维适形放疗，根据CT扫描结果结合钡餐造影勾画肿瘤靶区，靶区四周外延伸0.5 cm为计划靶体积。采用6MV-X线照射进行总剂量60 Gy的分割治疗，6周完成，具体疗程为5次/7天，每次2 Gy，1次/天。放疗第1天开始，2组患者均同时进行化疗。研究组：第1天采用静脉滴注雷替曲塞2.5 mg/m2；顺铂25 mg/m2，静脉滴注d1～d3，间隔21天后进行第2轮治疗。对照组：第1天采用静脉滴注5-氟尿嘧啶450 mg/m2；顺铂25 mg/m2，静脉滴注d1～d3，间隔21天后进行第2轮治疗。根据第1周期的治疗情况调整第2周期的治疗方案，若出现3级血液学毒性，第2周期减少药物的20%～25%用量；若出现4级血液学毒性，结束第2周期化疗。

1.3 观察指标

(1)治疗结束3～4周后依据CT扫描结果结合钡餐造影对2组患者进行短期疗效评价，具体参考WHO临床实体瘤疗效分级标准：完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、稳定(stable disease,SD)、进展(progressive disease,PD)，有效率(response rate,RR)的计算依据为CR与PR之和，疾病控制率(disease control rate,DCR)计算依据CR、PR、SD三者之和。(2)记录2组患者治疗期间的不良反应，每周准确记录患者的血常规、肝肾功能，急性放射性损伤依照(radiation therapy oncology group,RTOG)标准进行评价。(3)2组患者治疗后随访1年，计算生存率。(4)采集研究组食管癌患者治疗前、治疗3月后静脉血5 mL，使用免疫沉淀吸附法检测血清肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)和鳞状上皮细胞癌相关抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)的水平变化，同期采集对照组患者治疗前和治疗3月后静脉血进行血清肿瘤标志物检测。

1.4 统计分析

采用SPSS 19.0进行数据分析，计数资料用χ2检验，计量资料采用t检验，采用Kaplan-Meier法计算生存率，P<0.05表示差异具有统计意义。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较

研究组中完全缓解率(CR)和有效率(CR+PR)略高于对照组，但差异无统计意义；同时对照组中稳定率(SD)和进展率(PD)要略高于研究组，但不具备统计意义(表1)。

表1 2组患者近期疗效对比(例，%)

2.2 生存率比较

治疗结束后每位食管癌患者均随访1年，统计生存率。研究组1年存活人数33例，1年存活率为78.57%；对照组1年存活人数29例，1年存活率为72.50%，差异不具备统计意义(χ2=0.410，P=0.522)。

2.3 不良反应

对82例食管癌患者进行不良反应监测，发现2组食管癌患者骨髓抑制(血小板降低和白细胞降低)、恶心呕吐和放射性食管炎等不良反应发生率较高，基本都超过50%。研究组中放射性食管炎、恶心及呕吐、骨髓抑制(白细胞和血小板降低)不良反应发生率明显低于对照组(52.38% vs 77.5%，P<0.05和59.52% vs 82.5%，P<0.05)，肝肾功能在2组中未表现出明显差异(表2)。

表2 比较2组患者的不良反应/例

2.4 2组血清肿瘤标志物的变化

治疗前研究组血清肿瘤标志物CEA和SCC含量与对照组无统计学差异(P=0.05)；治疗后研究组血清肿瘤标志物CEA和SCC含量要比治疗前显著降低(P<0.05)；虽然治疗后对照组的肿瘤标志物相比治疗前虽有显著性降低，但仍然高于治疗组，差异具有统计意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血清肿瘤标志物变化比较(±s)

表3 2组治疗前后血清肿瘤标志物变化比较(±s)

组别CEA治疗前治疗后tPSCC治疗前治疗后tP研究组32．15±5．2710．83±2．341．330．032．01±1．260．85±1．072．570．03对照组35．37±3．2921．18±1．492．690．042．31±1．511．12±0．553．380．05t3．981．754．222．63P0．190．040．270．05

3 讨论

食管发生癌变的诱发因素复杂繁多，其中抽烟、喝酒等不良的生活习惯被广泛地认为是中国地区食管癌发病的主要原因，同时饮食差异(喜食辣食、腌制物等)以及遗传因素也被证明与食管癌的发生相关。由于早期症状的不明显，导致临床检查发现时基本已进入中晚期，错失了最佳的手术切除时间[1-2]。单纯放疗方案由于未完全控制肿瘤细胞的远端转移和复发等问题，导致治疗后生存率普遍较低，中位生存期仅为6～12月，5年生存率更是低于10%[5]。同期放化疗已成为错失最佳手术时期或不愿手术切除肿瘤的中晚期食管癌患者的最佳方案，不仅可以有效控制肿瘤病灶的转移、复发，而且可以有效改善患者的生活质量，提高患者的生存率[6-7]。虽然由5-FU联合DPP组成的PF化疗方案被作为治疗食管癌的标准方案，可以提高患者肿瘤的治疗效果，但是由于相当一部分患者因无法耐受在治疗过程中发生的较为严重的血液、胃肠道等方面的毒副作用，而导致该治疗方案中断或终止，进而影响治疗效果。目前，虽然临床上用于化疗的新药不断出现，但是临床上对于治疗中晚期食管癌的理想方案(包括用药及剂量)并没有确立，仍需探索最佳治疗方案。本研究旨在探索雷替曲塞联合顺铂及放疗对错失最佳手术时期或不愿手术的中晚期食管癌患者的治疗疗效以及对治疗前后血清肿瘤标志物CEA、SCC的水平影响。

雷替曲塞作为一种特异性胸苷酸合成酶抑制剂，能够通过选择性的抑制胸苷酸合成酶活性，进而降低细胞内的DNA合成与修复功能。由于其半衰期的持久，因此能够长时间起到抑制肿瘤细胞活性的作用，具有广谱抗肿瘤活性，广泛应用于结直肠癌、胃癌和食管癌的治疗[8-9]。

本研究结果显示，研究组的有效率为80.95%，相比于对照组的72.50%，虽然有效率略有提高，但是不具备统计学意义；同时比较研究组与对照组的1年生存率，也没有发现显著性差异，该研究结果与陈程等[10]的结果一致。虽然研究组的近期疗效(包括有效率和控制率)和1年生存率相比较对照组都有所提高，但并不具备统计学意义，这可能与研究组样本量以及观察周期相关，需要进一步的研究确定其关系。

在食管癌患者治疗副作用方面，研究组食管癌患者在治疗过程中出现的放射性食管炎、恶心及呕吐、骨髓抑制等不良反应发生率要显著低于对照组(P<0.05)。由于对照组中氟尿嘧啶本身就具有致黏膜发生溃疡的副作用，导致患者在接受放化疗时更容易发生炎症性状[11-12]。食管炎的产生会降低患者对治疗的耐受性和依从性，从而影响治疗效果。因此，雷替曲塞更容易被患者认可，同时由于用药时间短而方便，具有更高的患者依从性。

肿瘤细胞和组织异常表达的生物活性物质被认为是肿瘤标志物，它反映了肿瘤在发生和发展中的状态，被广泛地应用于肿瘤的监测和预后判断[13]。研究表明，血清肿瘤标志物CEA、SCC对于食管癌的临床诊断具有重要的指导价值。临床上常见的食管癌多为鳞状上皮细胞癌，因此SCC对于食管癌最为敏感，CEA紧随其后[14-15]。本研究结果显示，治疗前研究组血清肿瘤标志物CEA和SCC含量明显高于对照组(P<0.05)；同时，在研究组中治疗后食管癌患者的血清CEA和SCC含量要比治疗前显著降低(P<0.05)。对照组治疗后，CEA和SCC水平也发生显著性降低(P<0.05)，但与治疗组治疗后相比，具有统计学差异(P<0.05)。因此，血清肿瘤标志物SCC、CEA的异常表达情况结合患者的临床特征可作为食管癌诊断的重要指标，有利于监测食管癌的进展以及预后效果。 综上所述，雷替曲塞联合顺铂及放疗对错失最佳手术时期或不愿手术的食管癌患者具有较好的治疗效果，与同期比较标准的PF化疗方案比较，具有更好的不良反应耐受性以及患者依从性，值得多中心、大样本的临床研究。

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