前列腺癌、乳腺癌及肺癌的脊椎盆腔骨转移与脊椎盆腔之外骨骼转移的关系

沈美娟 汪长银 田月丽 李崇佼 沈 影 何 勇

前列腺癌、乳腺癌、肺癌均是临床常见的恶性肿瘤，均易发生骨骼转移。前列腺癌、乳腺癌、肺癌肿瘤细胞播散到骨骼组织的途经被认为是不同的，不同的播散途经势必导致肿瘤骨转移的好发部位、骨骼病灶的分布特征存在差异。一些研究支持这种论点[1-3]，然而，另一些研究却显示前列腺癌、乳腺癌、肺癌具有相似的好发部位与分布特点，这些特点不能被上述3种肿瘤不同的播散途经所解释[4-5]。核素全身骨显像具有早期显示全身骨骼病灶的优势，十分有利于研究肿瘤骨转移病灶分布与肿瘤播散途径之间的关系，不同肿瘤骨转移病灶分布特征的研究对骨转移病灶的诊断与鉴别诊断具有重要意义。本研究以新的骨骼分区法，研究了前列腺癌、乳腺癌、肺癌骨转移病灶的分布与肿瘤播散途径的关系，发现前列腺癌骨转移病灶的发生与分布呈现了明显不同于乳腺癌、肺癌的特征，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究为回顾性研究，经武汉大学中南医院伦理委员会批准(批件号:科伦2014066)，免除患者知情同意。收集执行了全身骨显像的前列腺癌、肺癌与乳腺癌患者资料。前列腺癌患者，男性102例，年龄38～92(71.3±8.5)岁；肺癌258例，男性188例，女性70例，年龄30～89(60.9±10.2)岁；乳腺癌150例，男性1例，女，149例，年龄22～78(53.7±10.9)岁。入选标准：①前列腺癌、肺癌或乳腺癌均经原发灶病理学确诊；②患者均执行了全身骨显像检查，骨显像是诊断骨转移的主要依据，大部分患者具有CT或MRI资料供分析参考；③患者被最终诊断为骨转移。病例排除标准：①临床诊断为前列腺癌、肺癌或乳腺癌，最终未经病理学确诊者；②病理学诊断为前列腺癌、肺癌或乳腺癌，缺乏全身骨显像资料者；③全身骨显像影像正常者；④全身骨显像可见局部骨骼骨质代谢异常，但结合X线、CT或MRI仍不能最终确定存在骨转移者；⑤全身骨显像所见的骨质代谢异常病灶均诊断为良性病变者；⑥前列腺癌、肺癌或乳腺癌并存甲状旁腺功能亢进症等代谢性骨病者。

1.2 仪器与检查方法

单光子发射型计算机断层扫描仪(single photon emission computed tomography,SPECT)为德国SIEMENS公司产品E.CAM，配低能高分辨准直器。99钼-99m锝发生器由北京原子高科股份有限公司提供，亚甲基二磷酸盐(methylene diphosphonate,MDP)由北京欣科思达医药科技股分有限公司提供。静脉注射99mTc-MDP 740MBq后，嘱患者2 h内饮水1 000 ml，3 h后排空小便，仰卧于检查床上，行前位和后位全身骨显像，采集矩阵为256×1024，检查床的移动速度为20 cm/min。

1.3 恶性肿瘤骨转移的诊断标准

参照“肿瘤骨转移诊疗专家共识”文件[6-8]与Even-Sapir等[9]的诊断方法，制定肿瘤骨转移与非骨转移病灶的诊断标准。以下诊断为肿瘤骨转移：①病灶呈异常放射性分布浓聚，脊椎病变侵及椎体后部与椎弓根，或病变侵及整个椎骨；肋骨病灶呈长条状形态；骨骼病灶较大或累及相临的多个骨骼而呈片状形态；多部位的骨骼病灶呈不规则排列。②异常放射性浓聚的局部骨骼病灶排除了骨折等良性骨骼疾病。③局部放射性分布稀疏病灶排除了放疗后改变、金属异物遮挡以及骨囊肿等良性病变。④放射性分布异常的骨骼病灶同时被X线、CT或MRI证实为骨骼转移者。⑤比较不同时间的骨显像结果，新出现的骨骼病灶排除了良性病变者。⑥骨显像呈现“闪烁”现象的病灶[10]。下列情况判断为良性骨骼病变：①骨骼病灶未呈现局部放射性分布异常。②局部骨骼呈现可疑的放射性分布稀疏区。③骨关节部位出现的局部放射性浓聚病灶[9]。④放射性分布异常的骨骼病灶具有良性病变(如:骨折、骨囊肿、骨质增生、骨赘、骨桥、退行性骨关节病变或炎性病变)的特征。

1.4 资料的分组

全身骨骼分为两大区域：①脊椎与盆腔骨骼，包括颈椎、胸椎、腰椎、骶尾骨、髂骨、坐骨与耻骨；②脊椎与盆腔骨骼之外的骨骼，包括颅骨、胸骨、锁骨、肋骨、肩胛骨与四肢骨骼。将骨骼状态分为两种情况：①发生了骨转移，②未发生骨转移。根据患者的骨转移病灶分布范围，将骨转移患者分为3组：A组，脊椎与盆腔骨骼未发生转移，脊椎与盆腔骨骼之外的骨骼发生了骨转移；B组，脊椎或盆腔骨骼发生了骨转移，脊椎与盆腔之外的骨骼未发生骨转移，C组，脊椎或盆腔骨骼发生了骨转移，且脊椎与盆腔之外的骨骼也发生了骨转移。A+C，脊椎与盆腔之外的骨骼发生了骨转移；B+C，脊椎或盆腔骨骼发生了骨转移。

1.5 统计学方法

数据应用SPSS 13.0统计软件处理。同种肿瘤不同组间率的比较采用非参数卡方检验，不同肿瘤之间率的比较采用列联表卡方检验(likelihood Ratio法)。检验水准α=0.05，P<0.05时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脊椎、盆腔骨骼转移与其未发生骨转移的比较

前列腺癌、乳腺癌和肺癌脊椎或盆腔发生骨转移比率[96.1%(98/102)、67.3%(101/150)和76.0%(196/258)]分别高于三者脊椎、盆腔未发生骨转移的患者比率[前列腺癌3.9%(4/102)(χ2=86.627,P=0.000)、乳腺癌32.7%(49/150) (χ2=18.027,P=0.000)与肺癌24.0%(62/258) (χ2=69.597，P=0.000)]具有统计学意义。可见，脊椎、盆腔未发生骨转移时，肿瘤单纯地扩散到脊椎、盆腔之外骨骼的情形相对少见，前列腺癌尤其少见。从表1可见，前列腺癌单纯脊椎或盆腔骨骼转移的患者比率[31.4%(32/102)]高于脊椎、盆腔未发生骨转移的患者比率[3.9%(4/102)]具有统计学意义(χ2=21.778,P=0.000)；乳腺癌单纯脊椎或盆腔骨骼转移的患者比率[18.7%(28/150)],低于脊椎、盆腔未发生骨转移的患者比率[32.7%(49/150)],具有统计学意义(χ2=5.727,P=0.022)；肺癌单纯脊椎或盆腔骨骼转移的患者比率[16.7%(43/258)]与脊椎、盆腔未发生骨转移的患者比率[24.0%(62/258)],差异无统计学意义(χ2=3.438,P=0.078)。可见，前列腺癌易于单纯地转移到脊椎或盆腔骨骼，乳腺癌相对易于单纯地转移到脊椎、盆腔之外的骨骼，而肺癌转移到脊椎或盆腔骨骼与脊椎、盆腔之外骨骼的机率相当。

表1 前列腺癌、乳腺癌、肺癌患者骨转移结果比较(例，%)

2.2 脊椎、盆腔之外的骨骼转移与其未发生骨转移的比较

脊椎、盆腔之外的骨骼发生转移的患者比率前列腺癌为68.6%(70/102)、乳腺癌为81.3%(122/150)和肺癌为83.3%(215/258)，分别高于脊椎、盆腔之外的骨骼未发生转移的患者比率[前列腺癌31.4%(31/102)(χ2=14.157,P=0.000)、乳腺癌18.7%(28/150)(χ2=58.907,P=0.000)与肺癌16.7%(43/258)(χ2=114.667，P=0.000) ],具有统计学意义。可见，脊椎、盆腔之外的骨骼未发生骨转移时，肿瘤单纯地扩散到脊椎或盆腔骨骼的机率相对较少。脊椎、盆腔之外的骨骼转移与脊椎或盆腔骨转移并存时的比率[前列腺癌64.7%(66/102)、乳腺癌48.7%(73/150)与肺癌59.3%(153/258)]，分别高于单纯脊椎或盆腔骨转移患者比率[前列腺癌31.4%(32/102) (χ2=11.796,P=0.001)、乳腺癌18.7%(28/150) (χ2=20.050,P=0.000)与肺癌16.7%(43/258) (χ2=61.735,P=0.000)],具有统计学意义；同样，三者比率高于单纯脊椎、盆腔之外的骨骼转移患者比率具有统计学意义(P<0.05)。可见，脊椎或盆腔骨转移与脊椎、盆腔之外的骨骼转移并存是前列腺、乳腺癌与肺癌骨转移最为常见的情形。

2.3 脊椎与盆腔未发生骨转移时前列腺癌、乳腺癌、肺癌的结果比较

脊椎与盆腔骨骼未发生转移时，前列腺癌骨转移患者比率[3.9%(4/102)〗低于乳腺癌[32.7%(49/150)](χ2=35.958,P=0.000)和肺癌患者比率[24.0%(62/258)](χ2=24.724,P=0.000),具有统计学意义，乳腺癌骨转移患者比率(32.7%)与肺癌患者比率(24.0%)比较，差异无统计学意义(χ2=3.522,P=0.061)。可见，肿瘤尚未浸润脊椎、盆腔骨骼时，乳腺癌与肺癌均比前列腺癌易于转移到脊椎、盆腔之外的骨骼，而此时前列腺癌则极少发生脊椎、盆腔之外的骨骼转移。

2.4 脊椎或盆腔发生骨转移时前列腺癌、乳腺癌、肺癌的结果比较

前列腺癌脊椎或盆腔骨转移的患者比率[96.1%(98/102)]高于乳腺癌[67.3%(101/150)(χ2=35.958,P=0.000)]或肺癌[76.0%(196/258)(χ2=24.724,P=0.000) ]骨转移患者比率，具有统计学意义，肺癌脊椎或盆腔骨转移患者比率(76.0%)与乳腺癌骨转移患者比率(67.3%)比较，差异无统计学意义(χ2=3.522,P=0.061)。单纯脊椎或盆腔骨转移，前列腺癌的患者比率[31.4%(32/102)]高于乳腺癌[18.7%(28/150)](χ2=5.329,P=0.021)或肺癌[16.7%(43/258) ](χ2=9.065,P=0.003),具有统计学意义，乳腺癌(18.7%)与肺癌(16.7%)的患者比率差异无统计学意义(χ2=0.262,P=0.609)。脊椎或盆腔骨转移并存脊椎、盆腔之外的骨骼转移时，乳腺癌的患者比率[48.7%(73/150)]低于前列腺癌[64.7%(66/102)](χ2=6.375,P=0.012)与肺癌[59.3%(153/258)](χ2=4.335,P=0.037),具有统计学意义，前列腺与肺癌比较差异无统计学意义(χ2=0.903,P=0.342)。可见，前列腺癌比乳腺癌、肺癌易于转移到脊椎或盆腔骨骼，而乳腺癌、肺癌易于转移到脊椎、盆腔之外的骨骼；广泛骨转移时，肺癌比乳腺癌易于转移到脊椎或盆腔骨骼。

3 讨论

肿瘤转移是指肿瘤细胞从原发部位脱落，播散到远隔部位，继续生长，进而形成同样性质肿瘤的过程。多种相互关联的理论与学说从不同方面解释了肿瘤转移灶的形成。“上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)”理论[11]认为恶变的肿瘤上皮细胞失去了与基底膜相连接所需的细胞间粘附分子的表达进而转化为具有间质表型的细胞，从而获得侵袭与运动能力，这是肿瘤转移的前提。肿瘤转移是1个低效率的过程，肿瘤细胞播散到血液、远处脏器与组织之后，并非都能形成转移病灶。“肿瘤干细胞”理论[11]认为，只有一小部分具有肿瘤干细胞性质的肿瘤细胞才能最终形成转移病灶。“肿瘤休眠-激活”理论[11]认为离开原发灶在靶器官组织中定居的肿瘤干细胞并非全部立即形成转移病灶，而是大都长期处于休眠状态，休眠的肿瘤细胞在适宜的微环境条件下一旦激活，则可迅速形成新的转移病灶。“种子-土壤”学说[11]解释了肿瘤转移的嗜器官性，即转移病灶的形成不单是由肿瘤细胞本身决定的，还与肿瘤微环境有关，肿瘤细胞在适宜生长的靶器官与组织中才能形成转移病灶。因此，根据这些理论，转移瘤是肿瘤干细胞EMT化，侵袭并突破基底膜，浸润组织间质、淋巴管与血管，然后扩散种植到靶器官并从休眠状态激活，进一步增殖形成的与原发灶同源性的肿瘤病灶。

前列腺癌、乳腺癌与肺癌均是亲骨性的恶性肿瘤，其骨转移病灶的分布不仅与肿瘤形成的上述条件有关，而且与肿瘤细胞的扩散途经相关。肿瘤转移到骨骼的主要途经是血液播散。肺癌主要经肺静脉-心脏-主动脉途经向全身播散，乳腺癌主要经体静脉-肺-心脏-主动脉途经向全身播散，前列腺癌主要经Batson静脉丛播散；前列腺癌、乳腺癌、外周型肺癌也可局部浸润邻近骨骼；乳腺癌、肺癌也可通过与椎静脉系的交通支经Batson静脉丛播散，后期前列腺癌细胞回流到肺后可经肺静脉-心脏-主动脉途经向全身播散。可见，前列腺癌、乳腺癌与肺癌细胞扩散到骨骼的主要途经是不同的。这种不同必然会引起骨骼转移病灶的分布差异，识别这种差异对疾病的临床诊治工作具有重要指导意义。核素全身骨显像是研究骨转移病灶分布最为合适的方法，有大量相关文献报道了前列腺癌、乳腺癌与肺癌骨转移病灶的分布。为了研究骨转移的发生与分布规律，研究者常常将全身骨骼分为中轴骨与四肢骨，再将中轴骨细分为颅骨、肋骨、脊椎、骨盆、胸骨与肩胛骨等，也有研究者将全身骨骼分为颅骨、胸部骨骼、脊椎、骨盆与四肢骨骼，以比较分析骨转移发生率或病灶分布比例的差异。然而，文献结果显示脊椎、骨盆与肋骨是前列腺癌、乳腺癌与肺癌骨转移的共同好发部位，其研究并未表明3种肿瘤之间存在骨转移好发部位的差异[12-13]。Bubendorf[14]解剖了1589例前列腺癌患者的尸体，其结果显示从腰椎、胸椎到颈椎的骨转移发生率逐渐降低，提示这是前列腺癌骨转移的主要特点。Nishijima[1]用核素骨显像研究了前列腺癌脊椎骨转移发生率，结果也呈现了从腰椎、胸椎到颈椎骨转移发生率逐渐降低的现象，同样认为这是前列腺癌骨骼转移病灶遵循Batson静脉丛播散的分布特征。可是，Dodds[4],Morgan[5]研究了乳腺癌、肺癌脊椎骨转移病灶分布，发现其骨转移也呈现类似的特点。因此，脊椎骨转移病灶分布从下至上逐渐降低的特点并非前列腺癌所特有，这一特征也不能成为区别前列腺癌与其它肿瘤脊椎骨转移的特征。另一些学者比较了前列腺癌、乳腺癌与肺癌骨转移病灶的分布，其数据并未显示三者存在显著差异[4-5]。可见，常用的骨骼分区分析方法不能证明不同扩散模式的上述三种肿瘤骨转移病灶的发生与分布存在明显差异，未能证明骨转移病灶的分布与不同的扩散途径有关。

本研究基于Batson静脉丛涉及的主要范围，首先确定了脊椎与骨盆作为一骨骼分区，并将其余骨骼归为另一骨骼分区，以不同于文献的骨骼分区法比较分析了前列腺癌、乳腺癌与肺癌骨转移的发生与分布。研究显示，乳腺癌(67.3%，101/150)与肺癌(76.0%，196/258)容易发生脊椎或骨盆转移，而前列腺癌(96.1%，98/102)更易发生脊椎或骨盆转移。前列腺癌(31.4%，32/102)比乳腺癌(18.7%，28/150)、肺癌(16.7%，43/258)更易单独地转移到脊椎或骨盆。更重要的是，如果脊椎和骨盆没有发生转移，前列腺癌转移到其它骨骼的机率(3.9%,4/102)是极低的。可见，脊椎和骨盆不仅是前列腺癌骨转移的好发部位，而且是其早期骨转移部位。因此，前列腺癌常常首先转移到脊椎或骨盆，然后才向上或向下分别转移到其它骨骼。这正是前列腺癌细胞经Batson静脉丛途经播散所呈现的特征。研究显示，乳腺癌与肺癌骨转移病灶的分布十分相似，这与二者的血行播散模式最终都主要归为肺静脉-心脏-主动脉途经有关。乳腺癌与肺癌不仅容易早期扩散到脊椎或骨盆，更易于在未发生脊椎、骨盆转移的情况下早期播散到脊椎、骨盆之外的骨骼，这不同于前列腺癌易于早期播散到脊椎或骨盆而不易早期扩散到脊椎、骨盆之外的骨骼的特点。肿瘤细胞易于早期转移到脊椎、骨盆之外的骨骼是乳腺癌与肺癌区别于前列腺癌骨转移的显著特征。Wang[3]研究认为，乳腺癌易于早期浸润邻近的肋骨与胸骨。本研究显示，乳腺癌比肺癌更易单独发生脊椎、骨盆之外的骨骼转移。这一现象的存在可能与乳腺癌更易于局部浸润邻近的肋骨或胸骨有关。

因此，乳腺癌、肺癌与前列腺癌骨转移病灶的分布是不同的，其主要差异表现在骨转移早期阶段，而非广泛骨转移阶段。乳腺癌、肺癌易于早期转移到脊椎、骨盆之外的骨骼，而前列腺癌易于早期转移到脊椎或骨盆而极少早期转移到脊椎、骨盆之外的骨骼。当核素骨显像发现尺骨、桡骨、肱骨、锁骨、肋骨、胸骨、肩胛骨或颅骨病变且脊椎、骨盆均未见骨转移病变时，一般不首先考虑为前列腺来源，而应寻找其它原因。尽管偶然可见前列腺癌单独地转移到股骨上段，但这一现象也极少发生，当仅仅下肢骨骼出现病变时，一般也不首先考虑前列腺癌骨转移，而应积极寻找其它原因。在广泛骨转移阶段，肿瘤常常既浸润脊椎或盆腔骨骼，又侵蚀脊椎与盆腔之外的骨骼，此时，乳腺癌、肺癌与前列腺癌骨转移病灶的分布缺乏显著的鉴别意义。本研究证实了肿瘤骨转移病灶的分布与其播散途经有关，不同的扩散途经(Batson静脉丛途经与主动脉途经)导致了早期骨转移病灶的分布差异，不同途经对广泛骨转移状态下的病灶分布影响并不显著。

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