329例转移性乳腺癌的预后因素及生存分析

张剑辉 张蒲容 李俊杰 于 淼 张 欣

乳腺癌是目前最常见的女性恶性肿瘤。尽管乳腺癌的诊断和治疗上有了很大的进展，仍然有6%～10%的患者在诊断初期即发现存在转移(同时性转移)，有30%～40%的患者在疾病的进展中出现远处转移(异时性转移)[1-2]。复发转移的高峰出现在第2～3年。转移性乳腺癌作为1个不可治愈疾病是肿瘤治疗中的1个研究重点[3-4]。本研究回顾性的分析了四川省肿瘤医院329例转移性乳腺癌患者的随访资料，研究影响中国患者转移性乳腺癌生存的预后因素。

1 资料与方法

1.1 资料

本研究包括了329例病理组织学证实了的乳腺癌患者，包括同时性转移(synchronous metastasis，SM)和异时性转移(metachronous metastasis，MM)的患者。研究纳入时间超过了7年(从2004年2月至2011年7月)。对每个患者，收集了临床病理，流行病学数据，以及既往和转移后的治疗方式，疾病进展情况。

1.2 治疗方法

原发肿瘤的治疗包括：手术[乳腺切除或者肿块扩大切除，和(或)患侧腋窝淋巴结清扫]，肿瘤化学治疗(chemotherapy，CT)，内分泌治疗(hormone therapy，HT)和(或)总剂量50 Gy分割25次的局部放疗(radiotherapy，RT)。对于复发转移的一线全身治疗包括内分泌治疗(HT)或化疗(CT)，治疗方案的选择取决于无病间歇期(disease free interval，DFI，既往辅助治疗完成距离复发发生的时间)，激素受体(HR)阳性的情况，转移灶的特性和体能状态PS评分(performance status)。对于孤立转移病灶患者采用了病灶扩大切除和(或)放射治疗。部分椎骨转移患者，为了缓解疼痛，治疗骨转移病灶并加固病灶处骨质，对病灶处进行了局部放疗。双磷酸盐(帕米磷酸或唑来膦酸)适用于骨转移患者。

1.3 总生存OS

生存OS定义为：对于同时性转移患者从确诊乳腺癌到患者死亡或者最后一次随访的时间。对于异时性患者从确诊肿瘤复发到患者死亡或最后一次随访的时间。采用Kaplan-Meier生存分析。根据不同的预后因素进行了统计分析，其中包括：年龄(≤35岁对比>35岁；≤50岁对比>50岁；≤70岁对比>70)；月经状况(绝经前对比绝经后)；是否存在同时性转移(同时性转移SM对比异时性转移MM)；无病间歇期(DFI)(≤24个月对比>24个月，≤60个月对比>60个月)；体力状态PS(0～1分对比>1分)；雌激素受体情况(ER)(ER+ 对比ER-);孕激素受体情况(PR)(PR+对比PR-)；转移灶的数目(1处对比>1处)；转移灶的性质(内脏转移对比非内脏转移)；一线解救治疗方案(化疗CT对比内分泌治疗HT)；原发病灶手术切除SPT对比未手术； 局部放疗(LRRT)对比未行放疗；使用双磷酸盐情况(使用对比未使用)。研究对于预后因素相关的生存情况采用log-rank检验进行单因素分析，采用Cox模型进行多因素分析。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 患者临床特征

共有128例同时性转移(38.9%)以及201例异时性转移(61.0%)。患者中位年龄50.4岁(29～83岁)。71.7%(236例)的病例体能状态评分PS为0～1分，其余为1分以上。54.7%(180例)的患者初诊时月经状况为绝经前。81.7%(269例)患者为浸润性导管癌，97.8%(322例)组织学分级为Ⅱ～Ⅲ级，激素受体阳性患者占55.9%(184例)。93.6%(308例)的患者进行了免疫组化的Her2状态检查，其中189例为过表达。异时性转移MM的患者中位转移时间为32.6个月(2～131个月)。转移部位的情况详见表1。155例患者(47.1%)复发时为单一转移灶。

表1 转移部位分布情况

2.2 治疗

2.2.1 手术治疗 146例患者进行了手术治疗，其中96例患者进行了针对原发肿瘤的手术，74例患者进行了乳房切除并腋窝淋巴结清扫，17例进行了单纯乳房切除手术，5例进行了乳房肿瘤扩大切除并腋窝淋巴结清扫手术。50例患者进行了转移病灶的手术切除：胸壁及皮肤转移灶局部切除手术39例，肝转移病灶切除4例，脑转移病灶切除1例，双侧附件切除2例，骨加固手术5例。

2.2.2 药物治疗 在297例进行了药物治疗的患者中，282例患者(94.9%)接受了一线药物治疗，包括化疗(257例)和内分泌治疗(25例)。没有接受治疗的患者中包括失访的患者和体力状态PS差无法进行药物治疗的患者。在257例接受了化疗的患者中(一线化疗或者一线化疗后内分泌治疗)，118例(45.9%)接受了二线化疗，46例(17.9%)接受了三线及以上的化疗。 一线化疗中，含蒽环类的方案92例(35.8%)，含紫衫类的方案136例(52.9%)，含长春瑞滨的方案占59例(23.0%)，含铂类的方案32例(12.5%)。68例患者为蒽环联合紫杉醇方案，其中16例(6.2%)为序贯使用，52例(20.2%)为同时使用。 接受一线化疗后，客观缓解率为66.1%(170例)，至疾病进展的中位时间为7.3个月。

107例患者接受了内分泌治疗，其中25例为确诊转移后立即使用，72例为一线化疗有效后巩固治疗使用，10例为一线化疗失败后使用。这些患者中的40.2%(43例)是采用的二线内分泌治疗方案，13.1%(14例)为三线及以上。

224例骨转移患者中，有172例(76.8%)接受了双磷酸盐的治疗。帕米磷酸是使用最多的药物。双磷酸盐持续使用中位时间为18.7个月(2～94个月)。

2.2.3 放射治疗 154例患者接受了放射治疗，其中19例患者为局部姑息放疗而没有接受全身系统治疗。其中包括脑部放疗(53例)，骨转移病灶放疗(52例)和(或)胸壁局部放疗(61例)。姑息放疗的疗效根据不同的部位有所不同，71.7%(38例)的脑转移患者治疗后出现了颅内高压症状的消失。89.6%(138例)患者出现了病灶部位疼痛的缓解。放疗后疼痛缓解中位时间为24周。

2.3 生存及预后因素

总生存率：1年总生存率为62.9%，2年总生存率为41.9%，3年总生存率为25.8%，5年总生存率11.9%，见图1。

接受治疗的患者中位生存时间为18.2个月：骨转移患者23.4个月，淋巴结转移患者31.3个月，肝转移患者17.6个月，肺转移患者15.3个月，脑转移患者7.2个月。

对于仅有骨转移的患者，5年OS为35.2%(30/85)，仅有淋巴结转移患者为23.2%(13/56)。转移病灶切除术后患者的中位生存时间为73.1个月。

图1 转移性乳腺癌患者总生存Kaplan-Meier曲线

2.4 单因素分析(表2)

单因素分析发现：年龄≤70岁、良好的体能状态PS(0～1)、ER阳性、PR阳性、单一转移病灶、没有内脏转移、一线治疗中使用内分泌治疗、同时性转移患者采用了针对原发病灶的局部治疗[(放疗和(或)手术)]和双磷酸盐的使用，为有统计学意义的预后因素。

2.5 多因素分析

多因素分析结果显示：PS评分、年龄≤70岁及没有内脏转移为其独立的预后因素，见表3。

3 讨论

在本研究中，同时性转移和异时性转移患者治疗后的中位生存时间为18.2个月，5年总生存OS为11.9%。结果同其他文献报道结果相似：中位生存时间16～34个月，5年OS为4%～28%[5-6]。

有一些学者认为，确诊时的年龄是生存的预后因素。Dawood等认为年龄不是预测生存的预后因素[1]。但是，根据Largillier等的报道，>50岁提示预后因素较差[7]。在我们的研究中，我们根据不同年龄组(≤50岁对比>50岁；≤70岁对比>70；≤35岁对比>35岁)进行了预后分析。我们发现在单因素及多因素分析中，>70岁均是提示预后较差。

有研究表明绝经前妇女预后好于绝经后妇女[1]，在我们的研究中并没有发现这一点，我们认为绝经状态对于预后的影响并不明显。

有一些研究表明，体力状态PS评分越高，患者预后越差[8-9]，我们的研究中无论单因素分析还是多因素分析均同样证实了这一点。

很多研究表明无病间歇期DFI是1个非常重要的预后因素[1,8,10-12]。Vogel等报道了1项433例复发乳腺癌患者的中位生存时间。对于DFI<24个月的患者，中位生存时间为26个月，对于DFI>24个月的患者，中位生存时间为44个月(P<0.01)[12]。我们的研究同样证实了这一点：辅助治疗后大于2年后复发是预后良好的因素。

Dawood等发现同时性转移SM的患者中位生存时间比异时性转移MM的患者长12个月，差异在单因素分析和多因素分析中均有统计学意义[1]。我们的研究并没有证实这一点，两组间的差异并没有统计学意义。非内脏转移(皮肤，软组织和骨)预后好于内脏转移。最常见的内脏转移为肝脏，肺和脑[11]。我们的研究结果同样证实了这一点。

在我们的研究中，单一骨转移患者的5年总生存率和中位生存时间分别为35.2%和23.4个月。在其他的研究中，中位生存时间为24～48个月，5年总生存率接近20%[13]。Coleman和Rubens的研究中，对于1970～1990之间确诊乳腺癌的患者，首次复发为骨转移的患者中位生存时间为24个月，而首次复发为肝转移的患者中位生存时间为3个月(P<0.01)[14]。

表2 预后因素的单因素分析

表3 多因素分析

肝转移往往提示预后较差。Pentheroudakis等报道了一项包括500例肝转移乳腺癌患者的回顾性研究，中位生存时间为16.4个月，5年总生存率为8.5%[15]。 另一项三期临床EORTC试验报道乳腺癌转移一线化疗后，单纯肝转移患者中位生存时间为27.1个月，而肝转移合并其他部位转移患者中位生存时间为16.8个月[16]。在我们的研究中，单纯肝转移患者的中位生存时间为17.6个月，生存最长的1例患者(62个月)为进行了肝脏转移病灶手术切除的患者。

文献报道单纯肺转移的患者中位生存时间为6～15个月[17]，而本研究结果为15.3个月。

有文献报道脑转移患者中位生存时间取决于治疗方式的不同。不进行任何干预的患者中位生存时间为1个月，单纯接受糖皮质激素治疗的患者为2个月，而接受全脑放疗的患者中位生存时间为3～6个月[18]。在本研究中脑转移患者中位生存时间为7.2个月，但未对治疗情况进行分层分析。

很多回顾性研究表明原发肿瘤病灶的手术治疗可以提高转移性乳腺癌的总生存率OS[19-21]，Le Scodan等[21]回顾性研究了单中心581例转移性乳腺癌患者的治疗，除了261例接受全身治疗的患者外，320例患者接受了局部治疗(单纯放疗78%，手术后放疗13%，单纯手术9%)。中位随访时间39个月，接受了局部治疗组3年的OS为43.4%，而仅全身治疗组3年的OS为26.7%(P<0.02)。我们的研究也显示了局部治疗(放疗和/或手术)对于同时性转移乳腺癌患者在总生存率方面的获益。

有报道骨转移患者中双磷酸盐的使用减少了骨相关事件(SREs)的发生率，延缓了骨相关事件的发生时间，推后了出现骨痛的时间，但是并没有表现出生存方面的获益[22]。但在我们的研究中我们注意到双磷酸盐的使用对患者的总生存有改善作用(23%vs 8%，P<0.0003)。

我们的研究结果同之前的大部分相关临床研究是相互印证的。我们的研究证实了对于转移性乳腺癌生存有积极影响作用的独立因素，包括：无病间歇期长(>24个月)，体力状况良好(PS 0～1分)，年龄≤70岁以及没有内脏的转移。因此，对于此类患者，在解救治疗中应采取较为积极的处理措施，争取更好的治疗效果。

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