血清TTF-1、MIP-1α水平与甲状腺乳头状微小癌的关系研究

杨 雪 孙晓菲 范慧洁 崔国敏 于江红 董其娟 王慧君

甲状腺乳头状微小癌(papillarythyroidmicrocarcinoma,PTMC)是指瘤体直径<1 cm的甲状腺乳头状腺癌。限于诊断技术，目前对PTMC的诊断率还较低，临床大部分PTMC患者是在进行PTC手术或者其它病理检查时确诊。PTMC的实际发病率目前并无确切数据。高频超声在诊断PTMC具有较高的临床价值，但PTMC起病隐匿，临床症状也无特异性，甚至部分患者至死都无相关症状，尸检时才发现PTMC，因为PTMC直径较小，触诊难以发现[1-2]，目前大部分临床研究资料显示PTMC的侵袭性较低,绝大部分患者的生物学行为趋势为良性,有些甚至终生无症状,处于亚临床状态,很少发展成显性癌[3]。鉴于这些因素，临床患者或者医生主动采用高频超声筛查PTMC的意识也较弱[4]。但近年来，有少部分临床研究资料显示了PTMC对健康的危害性。有文献[5]认为PTMC患者区域淋巴结转移发生率较高,具有发生远处转移并导致死亡的趋势。本文在分析众多PTMC诊断文献的基础上，选择血清甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor，TTF-1)、巨噬细胞炎性蛋白1α(Macrophage Inflammatory Protein 1α，MIP-1α)作为研究对象，分析其与PTMC相关疾病的关系，探讨其在诊断PTMC中的临床意义，以期为临床PTMC的诊断提供新途径现将结果报告如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选择2015年1月至2016年1月我院收治的PTC患者42例、PTMC患者45例及TD患者40例做为研究对象，所有患者均经病理确诊。纳入标准：①年龄18～60岁；②均为初诊为PTC或PTMC或TD的患者；③所有患者均排除可以导致血清TTF-1、MIP-1α异常的办法疾病如：非甲状腺癌、骨髓增生、呼吸系统疾病、病毒感染、血液系统疾病、缺血再灌注损伤类疾病；④入组前未服用可导致血清TTF-1、MIP-1α的药物；⑤了解参加此次研究的利弊，签署知情同意书。排除标准：①不符合上述纳入标准者；②妊娠期、哺乳期女性；③未签署知情同意书者。三组患者年龄、性别、体重、体质量指数(BMI)、伴发疾病比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者临床基线资料比较/例

1.2 研究方法

所有患者经病理确诊并入组后，取空腹静脉血，采用酶联免疫法检测血清TTF-1、MIP-1α水平。比较三组患者血清TTF-1、MIP-1α结果差异。结合病理诊断结果，将三组患者的血清TTF-1、MIP-1α水平分别制作ROC曲线，确定三组患者血清TTF-1、MIP-1α的临界限值。根据血清TTF-1、MIP-1α的临界限值，采用不同的组合(血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α)对所有患者分别做出PTC、PTMC、TC的诊断结果，计算血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α诊断PTMC的灵敏度、特异度和准确度，并比较不同方案的诊断价值。

1.3 观察指标

所有入组患者病理确诊后，采集空腹静脉血离心取血清,采用酶联免疫法检测血清TTF-1、MIP-1α试剂盒购自上海一研生物科技有限公司，HE4 试剂盒购自上海书吉生物科技有限公司，严格按照仪器及说明书要求进行操作。

1.4 统计学处理

对文中所得数据应用SPSS 19.0软件处理，计量资料行t检验，多组计量资料行方差分析，有统计学意义，两两比较再行L-std检验，计数资料行卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义；对所有入组患者分别统计血清TTF-1、MIP-1α水平，结合病理诊断结果，分别制作血清TTF-1、MIP-1α诊断PTMC的ROC工作曲线，以左侧拐点为血清TTF-1、MIP-1α水平临界限值。根据临界限值，将三组患者纳入到诊断四格表，分别计算血清TTF-1、MIP-1α及血清TTF-1+MIP-1α诊断PTMC的特异度、灵敏度和准确度。

2 结果

2.1 三组患者血清TTF-1、MIP-1α水平比较

PTC组患者血清TTF-1、MIP-1α水平均明显高于PTMC和TD患者(P<0.05)，PTMC组患者血清TTF-1、MIP-1α水平均高于TD组患者(P<0.05)。见表2。

表2 三组患者血清TTF-1、MIP-1α水平比较(±s)

表2 三组患者血清TTF-1、MIP-1α水平比较(±s)

组别例数血清TTF⁃1水平/(μg·L-1)血清MIP⁃1α水平/(ng·L-1)PTC组425．9±1．2#74．6±6．9#PTMC组454．6±0．9∗#59．3±6．1∗#TD组403．2±0．5∗29．5±4．2∗F6．40611．496P0．0260．00

注：与PTC组比较，*为P<0.05，与TD组比较，#为P<0.05。

2.2 血清TTF-1、MIP-1α诊断PTMC临界限值

血清TTF-1指标的ROC曲线左侧拐点为4.3 μg/L，血清MIP-1αROC曲线左侧拐点为55.6 ng/L。血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α诊断PTMC结果见表3。

表3 血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α诊断PTMC结果/例

2.3 血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α诊断PTMC的灵敏度、特异度、准确度

血清TTF-1+MIP-1α诊断PTMC的灵敏度、特异度均明显高于单纯血清TTF-1、MIP-1α检测，见表4。

表4 血清TTF-1、MIP-1α、血清TTF-1+MIP-1α诊断PTMC的灵敏度、特异度、准确度/%

3 讨论

近年来，在部分尸检结果及甲状腺病理检查中发现了PTMC的存在。但临床对PTMC的进展趋势尚不很明确，虽然部分临床资料显示，其有进一步向淋巴及远处转移的危险，但研究的例数和范围以及伴随疾病方面的影响，均不能得出准确的结论。由于人们对PTMC的危害情况认知较少，不管是患者还是临床医生，均缺少主动筛查PTMC的意识。PTMC的准确诊断是研究PTMC疾病发生发展趋势的基础工作[6-7]。目前，临床对PTMC的诊断标准是病理诊断如手术探查、细针针吸细胞学检查，结合影像学资料，可对PTMC做出准确的诊断[8]。这些方式对患者均具有一定的创伤性，加上诊断需要丰富的影像学知识及临床经验，能对PTMC做出准确诊断的医院还较少。肿瘤标志物是目前临床研究较多的肿瘤诊断方法。其所具有的简便、快捷、无创、经济性等优势，在临床很多肿瘤的诊断中成为不可缺少的资料。PTMC的诊断也需要从肿瘤标志物的检测方面入手，以提升诊断的效率[9-10]。近年来，有一些文献对PTMC的肿瘤标志物诊断进行研究，如CCR7、巨噬细胞炎性蛋白-1β、单核细胞趋化蛋白-1，但其研究范围均较小，且所得出的结果也难以达到临床检验的敏感性和特异性[11-12]。PTMC的总体发病率目前尚不清楚，但在局部医院显示，PTMC的发病近年来呈现显著增加的态势。在一些大的甲状腺疾病医院或中心，PTMC手术治疗的数量已占到全部甲状腺癌手术的20%～40%，因此，提高PTMC的筛查手段，明确其发病率，制定统一的诊治标准，是PTMC目前紧迫的工作。

MIP-1α是体内重要的趋化因子，有文献[13]研究显示，MIP-1对T细胞从循环系统进入炎症组织具有促进作用，同时对单核细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞穿过血管内皮细胞进入炎症部位具有趋化作用。临床研究[14]显示，MIP-1在多种恶性肿瘤中呈现高表达。TTF-1是1种多肽，其通过调节甲状腺特异蛋白如甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶、促甲状腺激素受体等基因的转录,对甲状腺细胞的新陈代谢及维持甲状腺正常功能具有重要作用。TTF-1广泛存在于表达在神经内外胚层细胞中。临床研究[15]显示，TTF-1与甲状腺功能减退症关系密切。基于上述分析，我们选择血清MIP-1α和TTF-1两指标对病理确诊的PTMC患者间的关系进行分析，揭示其在PTMC诊断中是否可行。结果显示，血清TTF-1、MIP-1α水平均随着患者甲状腺疾病的严重程度增加而增高，PTC患者两指标均高于PTMC组患者和TD组患者(P<0.05)。采用血清TTF-1+MIP-1α诊断PTMC的灵敏度、特异度均明显高于单纯的血清TTF-1、MIP-1α明显高。说明血清TTF-1、MIP-1α在诊断PTMC患者具有一定的临床价值，限于此次研究范围和病例数量，要得出确切的结论，还应进一步扩大研究的范围和增加病例数量，以及在不同实验室之间进行验证。

综上所述，血清TTF-1、MIP-1α与甲状腺癌变程度关系密切，血清TTF-1联合MIP-1α诊断PTMC具有较高的临床价值，避免了高频超声诊断的设备和操作人员的经验限制，诊断PTMC具有一定的临床价值。

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