血友病A患者上尿路结石碎石治疗的初步探讨△

王金乐 朱淼勇 林银凤 夏爱丹 黄 瑛 陈斌斌 李盈盈 朱永林 谢炳寿 俞 康

(温州医科大学第三临床学院温州市人民医院 温州 325000)

血友病是常见的遗传性出血性疾病，以缺乏凝血因子为病理生理基础，以出血为主要症状。血友病包括血友病A和血友病B以及遗传性因子Ⅺ缺乏症(过去称为血友病C)[1]。血友病A又称遗传性因子Ⅷ缺乏症，此型最为常见。随着我国经济的发展和饮食结构的逐渐改变，泌尿系结石的发病率呈上升趋势。同样，血友病群体的泌尿系结石发病率也比较高。由于碎石治疗属于创伤性治疗，大多患者和医生因为惧怕昂贵的手术费用和手术并发症而选择保守治疗。但是泌尿系结石尤其是上尿路结石如果不及时去除病因，疾病容易反复，且会导致严重的后果。虽然血友病患者开展外科手术在国内外已不属罕见，但文献报道主要集中于骨科手术，关于血友病患者的泌尿系结石外科治疗，国内外均未见报告。为探讨血友病患者碎石手术的围手术期内科处理和疗效，本文将对本中心23例血友病A患者上尿路结石的碎石治疗的临床资料做总结和分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年1月～2016年12月温州市人民医院收治的上尿路结石并进行碎石治疗的血友病A患者23例，均为男性，年龄35～58岁，平均(42.6±8.3)岁。确诊血友病采用部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)筛选试验和血浆凝血因子Ⅷ活性(Ⅷ∶C)测定。另选取23例非血友病上尿路结石并进行碎石治疗的患者作为对照组，均为男性，年龄38～65岁，平均(45.7±7.8)岁。

1.2 临床表现和外科治疗策略

结石的部位有肾结石、输尿管中上段结石、输尿管结石合并肾结石。临床主要表现为腰痛、血尿，少数表现为发热、尿频、尿痛等尿路刺激症状。碎石方法包括ESWL、URL和PCNL，见表1。

表1 临床表现和外科治疗策略

组别结石部位临床表现碎石方法肾输尿管肾+输尿管腰痛、血尿尿路刺激症状ESWLURLPCNL肾积水血友病组(例)698212316418非血友病组(例)5108203316417

1.3 凝血因子替代治疗和凝血因子监测

所有患者均采用血源性或重组凝血Ⅷ因子进行替代治疗，由于泌尿系结石手术没有现成的因子替代治疗方案可借鉴，参考2013版《血友病诊断与治疗中国专家共识》[2]中的小手术标准给予相应治疗。

1.4 随访及观察指标

手术当日及术后1周的凝血因子用量；术前及术后3d血红蛋白水平；肉眼血尿持续时间；术后1月通过超声或CT评估碎石是否成功(无结石残留或残留结石碎片<3mm，且无临床症状视为碎石成功[3])；术后1月是否顺利拔除双J管；相关并发症。

1.5 统计学方法

采用SPSS13.0统计软件,计量资料采用t检验，计数资料应用四格表χ2检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 围手术期凝血因子Ⅷ的用量

按照2013版《血友病诊断与治疗中国专家共识》的小手术标准，术前Ⅷ∶C维持在50%以上，术后2～5d维持在30%以上，术前2d通过预实验测定确定凝血因子用量及用法，12h一次，具体用量情况见表2。

2.2 疗效及恢复情况

血友病组手术成功20例，失败3例，其中有1例肾结石患者行ESWL失败，择期行URL成功；另外1例肾结石合并输尿管结石患者行URL失败，再次行PCNL后成功；还有1例肾结石患者虽经URL失败，但残留碎片较小，且临床症状缓解，故暂予以随访观察。术后3d的血红蛋白水平同术前相比轻度下降，术后肉眼血尿时间超过1周的仅1例。血友病组术后血红蛋白下降水平与非血友病组相比无统计学意义(P>0.05)，血友病组的手术成功率与非血友病组相比亦无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.3 治疗相关的并发症

血友病组1例患者因术后出现Ⅷ因子抗体， Ⅷ∶C未达到预期水平，故血尿时间超过1周，后通过输注血浆及凝血酶原复合物后肉眼血尿于第10d消失[4～5]。手术出血量较多的患者1例(术后血红蛋白水平下降超20g/L)，后通过加大凝血因子用量后症状稳定，并输注红细胞2u。所有患者未出现输尿管穿孔或者严重感染等并发症。

表2 围手术期FⅧ制品使用的剂量(u/Kg)和疗程

手术日及术后第1d术后第2～3d术后4～5d术后6～7d用法用量例数用法用量例数用法用量例数用法用量例数(30～40)×2次/d5(20～30)×2次/d9(10～20)×2次/d6(10～20)×1次/d17(20～30)×2次/d18(10～20)×2次/d14(10～20)×1次/d17未使用6

表3 血友病组与非血友病组相关情况对比

组别平均血红蛋白水平(g/L)肉眼血尿时间术前术后3d≤1周>1周平均血红蛋白下降水平(g/L)术后1月碎石成功率术后1月双J管顺利拔除率血友病组133．5±11．2122．7±10．622/231/2310．8±1．720/2318/18非血友病组136．7±13．3127．2±11．923/230/239．5±2．321/2316/17P值>0．05>0．05

3 讨论

血友病作为具有高出血风险的疾病，一直是任何侵入性检查及外科手术的禁忌。但随着替代治疗的进步，高纯度凝血因子使血友病患者手术死亡大大降低，并且显著降低了患者术后并发症。

如前述，泌尿系结石的发病率越来越高，据统计，我国泌尿系结石发病率南方为 4%～5%，北方为 1%～2%[6]，结石患者年住院率及手术占比居泌尿外科常规疾病之首。近几年随着泌尿外科微创技术的发展以及腔镜器械的改进，运用腔镜进行微创手术治疗泌尿系结石取得了明显的进步，手术并发症明显减少，且减轻了患者的痛苦、手术恢复加快。目前这些手术主要包括ESWL、URL和PCNL[7]。

我院血液科是血友病全国诊疗中心，前来就诊的泌尿系结石的血友病患者不在少数。由于国内外均未见类似的手术报道，没有现成的经验可借鉴，医患均惧怕手术并发症和巨额的手术费用，早年大多数患者选择保守对症治疗。但是，泌尿系结石尤其是上尿路结石如果不及时去除，血尿、腰痛等症状常反复，且由于尿路梗阻容易出现肾功能损害、感染等并发症，严重时可危及生命。虽然近几年血友病患者开展外科手术越来越多，但血友病患者泌尿系结石的手术却鲜有人尝试，围手术期治疗更是一片空白。基于我院骨科、普外科成功开展多例手术的基础，我院血液科联合泌尿外科从2013年开始尝试开展多例碎石术。围手术期的凝血因子补充参照世界血友病联盟(WFH)指南[8]以及2013版《血友病诊断与治疗中国专家共识》[2]。考虑到目前所采用的碎石方法均为微创操作，创伤性小，按照小手术的标准予以补充凝血因子，即术前Ⅷ∶C维持在50%以上，术后2～5d维持在30%以上。

从总结的23例临床资料看，血友病患者泌尿系碎石术的围手术期凝血因子替代治疗，只需要根据小手术的标准予以补充凝血因子，手术及术后出血量并未较非血友病患者多，可见安全性比较高，花费的成本远较骨科、普外科等手术要低。且从总结的临床资料看，血友病组和非血友病组总体手术成功率相近。具体而言，血友病组ESWL3例成功2例，成功率为66.7%，文献报道正常人群成功率为75%～97%左右[9～10]；URL16例成功14例，成功率87.5%，文献报道正常人群成功率为92.5%[11]，数据都较为接近。这中间或许不能排除我们总的例数不多而导致数据上的偏差，但总体上可以看出血友病A患者的碎石成功率较正常人相比相差不大。

综上所述，血友病A患者上尿路结石的微创碎石治疗，围手术期只需要相对低剂量、短疗程的凝血因子替代治疗，安全性和成功率均较高，值得临床推广。

参 考 文 献

1 RobertsHR,HoffmanM.Hemophilia A and Hemophilia B.In:Beutler E,IAchtman MA,Coller BS,et a1.Williams Hematology.6th Edited.New York:McGraw-Hill Companies,2001,1639～1657.

2 中华医学会血液学分会血栓与止血学组．血友病诊断与治疗中国专家共识.中华血液学杂志,2013,34(5):461～463.

3 Osman Y,Harraz AM,El-Nahas AR,et al.Clinically Insignificant Residual Fragments:an Acceptable Term in the Computed Tomography Era.Urology,2013,81(4):723～726.

4 Matino D,Makris M,Dwan K,et al.Recombinant Factor VIIa Concentrate Versus Plasma-derived Concentrates for Treating Acute Bleeding Episodes in People with Haemophilia and Inhibitors.Cochrane Database Syst Rev,2015,16:12.

5 徐卫群.血友病抑制物形成及治疗.中国小儿血液与肿瘤杂志.2016,21(1):9～10.

6 那彦群,叶章群,孙颖浩,等.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南.北京:人民卫生出版社,2014.

7 叶章群,刘浩然.泌尿系结石的诊断治疗进展.临床外科杂志,2017,25(2):85～87.

8 Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, et al.Guidelines for the Management of Hemophilia.Haemophilia,2013,19(1):E1～E47.

9 余新琴.体外冲击波碎石治疗泌尿系结石 3126 例体会.中外医学研究,2013,11(24):172.

10 陈兴发,陈军,周星,等.体外冲击波碎石治疗尿路结石15467例临床分析.现代泌尿外科杂志,2013,18(4):350～352.

11 邴建勇,奚晓龙,朴庆华,等.两种不同方法对输尿管结石碎石成功率及并发症的影响.中国医药导报,2013,10(6):40～41.