右美托咪定联合利多卡因静脉输注对全麻下子宫切除患者炎性因子的影响

董金春 王胜斌 徐四七 张野

1安徽医科大学附属第二医院麻醉科（合肥230601）；2安徽医科大学附属安庆医院麻醉科（安徽安庆246003）

手术创伤反应激活炎性细胞因子级联反应。研究显示腹部手术静脉输注利多卡因可能抑制手术的炎性反应［1］。右美托咪定具有镇痛、抗焦虑和抗交感神经作用，但近来研究［2-3］发现静脉输注右美托咪定发挥抗炎作用。而关于右美托咪定联合利多卡因静脉输注对经腹全子宫切除术患者炎性因子的影响，尚未见相关报道。本研究拟探讨右美托咪定、利多卡因和右美托咪定联合利多卡因静脉输注对经腹全子宫切除患者术后炎性因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究获得医院伦理委员会同意，并与患者及家属签署知情同意书。选择本院2014年10月至2016年2月因子宫肌瘤或子宫腺肌症择期在气管内插管全麻下行经腹全子宫切除术患者纳入本研究，ASA分级Ⅰ～Ⅱ级，年龄35～68岁，体重50～68 kg。排除标准：对局麻药利多卡因有过敏史，术前心动过缓、严重呼吸系统疾病、肝肾功能不全、术前使用阿片类药物或抗精神病用药史，另外手术过程中出现严重心动过缓（心率＜40次/min）或低血压（平均动脉压 ＜60 mmHg）。按照计算机随机数字表法随机分为4组（n＝25）：LIDO组、DEX组、DEX+LIDO组和CON组（对照组）。

1.2 研究方法所有患者术前均禁食6 h，禁饮2 h，术前30 min肌肉注射苯巴比妥钠0.1 g，所有手术患者均由同一治疗组医生完成手术。在病房开放静脉后进入手术室，入手术室后常规监测无创动脉血压（NIBP）、心率（HR）、心电图（ECG）、外周脉搏氧饱和度（SPO2）以及脑电双频指数（BIS）。麻醉方法：LIDO组，麻醉诱导前10 min给予2%利多卡因（负荷剂量1.5 mg/kg，用生理盐水稀释至20 mL注射器中）和20 mL生理盐水分别同时泵注，随后持续输注利多卡因［维持剂量1.5 mg/（kg·h）用生理盐水稀释至20 mL注射器中］和20 mL生理盐水分别同时以20 mL/h速度泵注直至手术关腹时停止输注。DEX组，麻醉诱导前10 min给予右美托咪定（负荷剂量0.5 μg/kg，用生理盐水稀释至20 mL注射器中）和20 mL生理盐水分别同时泵注，随后持续输注右美托咪定［维持剂量0.4 μg/（kg·h）用生理盐水稀释至20 mL注射器中］和20 mL生理盐水分别同时以20 mL/h速度泵注直至手术关腹时停止输注。DEX+LIDO组，麻醉诱导前10 min分别给予2%利多卡因（负荷剂量1.5 mg/kg，用生理盐水稀释至20 mL注射器中）和右美托咪定（负荷剂量0.5 μg/kg，用生理盐水稀释至20 mL注射器中）泵注，随后分别持续输注利多卡因［维持剂量1.5 mg/（kg·h）用生理盐水稀释至20 mL注射器中］和右美托咪定［维持剂量0.4 μg/（kg·h）用生理盐水稀释至20 mL注射器中］同时以20 mL/h速度泵注直至手术关腹时停止输注。CON组，给予相同容量的生理盐水。所有患者在麻醉诱导前3～5 min经面罩吸入纯氧（8～10 L/min），麻醉诱导采用丙泊酚和瑞芬太尼的靶控输注技术（TCI）（双通道TCI⁃Ⅲ型，广西威利方舟科技有限公司，MINTO），丙泊酚初始血浆靶浓度设定为3.0 μg/mL，3min后靶控输注瑞芬太尼，血浆浓度设定为5 ng/mL，患者意识消失后（BIS在60以下）给予维库溴铵0.1 mg/kg，肌松完善后行气管内插管，气管导管内径6.5 mm，距门齿22 cm，插管成功后连接Fabis麻醉机行机械通气，维持氧流量1 L/min，潮气量 10 mL/kg，呼吸频率 12 次/min，I∶E＝1∶2，呼吸频率根据呼气末二氧化碳分压（PetCO235～40 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa）进行调节，术中调节丙泊酚血浆靶控浓度（2.0～3.0 μg/mL）使BIS维持45～60之间，调节瑞芬太尼血浆靶控浓度（3～5 ng/mL）维持心率和平均动脉压在基础值的20%左右以内，MAP＜60 mmHg时给予麻黄碱处理，HR＜50次/min时给予阿托品处理。术中输注乳酸林格液8 mL/（kg·h）维持补液，手术结束前30 min静脉给予地佐辛0.1 mg/kg，昂丹司琼0.1 mg/kg，关腹结束时静脉接患者自控镇痛泵（芬太尼15 μg/kg+格拉司琼6 mg，共100 mL），手术缝皮结束时停止输注丙泊酚和瑞芬太尼。待患者自主呼吸恢复（呼吸频率＞12次/min，潮气量＞6 mL/kg）并符合拔除气管导管标准（患者可依指令睁眼、握拳及抬头5 s以上），拔除气管导管后护送麻醉恢复室（PACU），并记录手术时间、麻醉时间、清醒时间和拔管时间。

1.3 观察指标分别在给药前（T1）、手术结束时（T2）、手术后2 h（T3）和术后24 h（T4）时间点采集静脉血液样本5 mL分装于血标本采集管，立即送检验科，并高速离心10 min，取上清液分装，保存于-70℃冰箱，待以后分别测定血清中TNF⁃α和IL⁃6水平。记录手术时间、麻醉时间、清醒时间和拔管时间。

1.4 统计学方法所有数据均采用SPSS 13.0统计软件进行分析。计量资料以表示，组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用重复测量数据的方差分析，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般资料本研究四组患者术中均未发生明显的心动过缓（HR＜40次/min）或MAP＜60 mmHg。四组患者年龄、身高、体重、体质指数、麻醉时间和手术时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与CON组比较，DEX组和DEX+LIDO组苏醒时间和拔管时间明显延长（P＜0.05），而LIDO组无明显影响，差异无统计学意义（P＞0.05）。与LI⁃DO组比较，DEX组和DEX+LIDO组苏醒时间和拔管时间亦明显延长（P＜0.05），见表1。

表1 四组患者的一般临床资料Tab.1 Demographic baseline characteristics of the study group patients（n＝25）±s

表1 四组患者的一般临床资料Tab.1 Demographic baseline characteristics of the study group patients（n＝25）±s

注：与CON组比较，*P＜0.05；与LIDO组比较，#P＜0.05

一般资料CON组LIDO组DEX组DEX+LIDO组年龄45.5±7.2 46.8±8.1 48.8±9.2 47.4±8.2身高（cm）154.9±3.7 155.8±3.9 155.1±5.1 156.5±6.2体重（kg）58.1±6.3 58.5±6.1 57.9±5.8 58.6±6.6体质指数（kg/m2）25.5±2.9 24.6±2.8 25.4±3.3 24.9±2.9一般资料CON组LIDO组DEX组DEX+LIDO组麻醉时间（min）124.8±13.4 119.8±12.4 121.3±12.2 118.2±12.6手术时间（min）87.6±10.3 88.8±11.3 85.2±10.9 86.3±9.9苏醒时间（min）7.1±0.4 7.5±0.5 9.1±0.7*#9.8±1.2*#拔管时间（min）8.1±0.6 8.5±0.8 11.0±1.3*#11.7±1.6*#

2.2 四组患者不同时点血清中TNF⁃α水平的比较四组患者血清中TNF⁃α水平在T1时差异无统计学意义（P＞0.05）。四组血清中TNF⁃α水平在T2、T3和T4时明显升高，具有可比性。与CON组比较，DEX组和DEX+LIDO组在T2、T3和T4时血清中TNF⁃α水平明显降低（P＜0.05），而LIDO组在T2、T3和 T4时血清中TNF⁃α水平降低，但两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。与LIDO组比较，DEX+LIDO组在T2、T3和T4时血清中TNF⁃α水平明显降低（P＜0.05），而DEX组在T3和T4时血清中TNF⁃α水平明显降低（P＜0.05），与DEX组比较，DEX+LIDO组在T2、T3和T4时血清中TNF⁃α水平明显降低（P＜0.05），见表2。

2.3 四组患者不同时点血清中IL⁃6水平的比较四组患者血清中IL⁃6水平在T1时差异无统计学意义（P＞0.05）。四组血清中IL⁃6水平在T2、T3和T4时明显升高，具有可比性。与CON组比较，DEX组和DEX+LIDO组在T2、T3和T4时血清中IL⁃6水平明显降低（P＜0.05），而LIDO组在T2、T3和T4时血清中IL⁃6水平降低，但两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。与LIDO组比较，DEX组和DEX+LIDO组在T2、T3和T4时血清中IL⁃6水平明显降低（P＜0.05），与DEX组比较，DEX+LIDO组在 T2、T3和 T4时血清中 IL⁃6水平明显降低（P＜0.05），见表3。

表2 四组患者不同时点血清中TNF⁃α（ng/L）水平Tab.2 Plasma TNF⁃α concentrations in the four groups at different time poin（tn＝25）±s

表2 四组患者不同时点血清中TNF⁃α（ng/L）水平Tab.2 Plasma TNF⁃α concentrations in the four groups at different time poin（tn＝25）±s

注：与CON比较，*P＜0.05；与LIDO组比较，#P＜0.05；与DEX组比较，△P＜0.05

组别CON组LIDO组DEX组DEX+LIDO组T1T2T3T4 4.4±0.5 4.5±0.3 4.6±0.2 4.5±0.4 10.4±1.3 9.9±0.9 9.3±0.8*8.3±0.5*#△18.2±1.9 16.9±2.5 14.9±1.9*#13.4±1.3*#△16.5±1.7 15.5±1.5 13.7±1.4*#12.2±1.4*#△

3 讨论

手术应激反应涉及代谢、炎症和免疫反应。致炎细胞因子和化学因子吸引白细胞到炎症部位并募集中性粒细胞对细菌的吞噬作用。由于免疫学和炎症反应增加细胞因子的分泌干扰了正常致炎和抗炎细胞因子的平衡，这种细胞因子的失衡导致患者并发症和死亡率的增加［4］。

表3 四组患者不同时点血清中IL⁃6（ng/L）水平Tab.3 Plasma IL⁃6 concentrations in the four groups at different time point（n＝25） x ± s

右美托咪定是一种选择性α2肾上腺素能受体激动剂，选择性与突触前α2肾上腺素能受体结合，导致突触后肾上腺素能活性的降低［5］。研究［6］显示右美托咪定也降低大鼠缺血/再灌注损伤的氧自由基水平。研究［7］发现，右美托咪定作为全麻的辅助用药，明显减少术后和术后1 d血浆中IL⁃6、IL⁃8、TNF⁃α并明显增加术后1 d IL⁃10的水平。LI等［8］研究结果表明，静脉输注右美托咪定降低术后6 h和24 h血浆中IL⁃1和IL⁃6的水平。也有研究认为右美托咪定刺激神经元的微环境和改变致炎细胞因子的类型，降低炎性细胞因子的表达［9］。本研究结果发现，静脉输注右美托咪定，患者血清中IL⁃6和TNF⁃α在T2、T3和T4时水平较低，表明静脉输注右美托咪定抑制手术创伤引起的炎性反应。

体内和体外研究显示利多卡因通过抑制中性粒细胞的激活降低了细胞因子的释放，亦通过调节炎性级联反应而保护重要器官的缺血/再灌注损伤。利多卡因作为一种细胞膜稳定剂，抑制多形核粒细胞粘附内皮细胞、多形核粒细胞功能、抑制组胺释放而降低微血管的通透性。WANG等［10］研究结果发现，静脉输注利多卡因可发挥对败血症大鼠的保护作用，其机制可能与利多卡因抑制高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的释放和HMGB1 mRNA的表达、抑制NF⁃κB的激活相关。KUO等［11］研究结果显示，围术期静脉输注利多卡因明显减轻术后疼痛、减少术中地氟烷和术后吗啡的用量、加快术后肠道功能的恢复并减少IL⁃6、IL⁃8和IL⁃1RA的产生。其机制可能与静脉输注利多卡因的镇痛和抗炎作用相关。本研究结果发现，与对照组比较，LIDO组在 T2、T3和 T4时血清中 IL⁃6 和TNF⁃α水平降低，但两者无统计学意义，这可能与本研究中利多卡因输注剂量、输注时间、手术类型以及手术持续时间相关。另外，本研究发现，与LIDO组比较，DEX组在T2、T3和T4时血清中IL⁃6和T3、T4时TNF⁃α水平明显降低，说明静脉输注右美托咪定比利多卡因能更好的抑制炎性因子的释放。与CON组、LIDO组和DEX组比较，DEX+LI⁃DO组在T2、T3和T4时血清中IL⁃6和TNF⁃α水平最低，表明右美托咪定联合利多卡因静脉输注比单独输注右美托咪定或利多卡因能更好的抑制手术创伤引起的炎性反应。尽管研究中DEX组和DEX+LIDO组术中心动过缓的发生率相对增加，但术中均未进行特殊处理。同时本研究也没有发现严重的心动过缓或低血压/高血压发生，这可能与笔者选择的右美托咪定的负荷剂量、维持剂量以及输注速度相关。另外，本研究发现，DEX组和DEX+LIDO组苏醒时间和拔管时间均延长，提示静脉输注右美托咪定或右美托咪定联合利多卡因可能引起患者苏醒延迟。

本研究的新颖之处是探讨右美托咪定联合利多卡因静脉输注对经腹全子宫切除患者术后炎性因子（IL⁃6和 TNF⁃α）的影响。另外，本研究尚存在一些不足和局限性:（1）样本量较小；（2）只观察部分炎性反应指标（IL⁃6和TNF⁃α），观察指标较少；（3）只观察术后2 h和24 h的指标，没有反映炎性指标的动态变化；（4）右美托咪定联合利多卡因输注产生的抑制炎性反应需做进一步相关分子机制的研究。

综上所述，右美托咪定联合利多卡因静脉输注可抑制手术创伤引起的炎性反应，但可能导致患者苏醒延迟。

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