发作性睡病临床特征的研究进展

发作性睡病(narcolepsy，NRL)是临床少见的睡眠-觉醒节律障碍性疾病，主要表现为白天过度嗜睡、伴或不伴猝倒发作、睡眠麻痹和入睡前幻觉。然而，诊断时并非都出现典型的“四联症”，特别是儿童和青少年患者可能还伴有肥胖、情绪障碍、认知功能损害，同时还伴有夜间睡眠紊乱、快动眼睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)等疾病，严重影响患者的生活质量与身心健康[1]。有研究[2]显示，NRL的发病可能与基因、环境、病毒、某些中枢神经系统和/或其他因素导致的脑干网状结构上行激活系统功能降低或桥脑尾侧网状核功能亢进有关。本研究结合国内外研究进展进行阐述，以供临床参考。

1 NRL的主要临床特征

NRL患病率较低，全球发病率约0.02%[3]。NRL任何年龄都可发病，以儿童及青少年居多，男性略高于女性。儿童及青少年患者以嗜睡为主，而中老年患者多表现为猝倒发作[4-5]。NRL患者白天多表现为不可抗拒的短暂睡眠发作，常在起床后发生，一般睡眠持续数分钟，醒后数分钟又突然入睡，每日可反复发作多次。70%患者可见一过性部分或全身肌张力完全丧失而引起的猝倒现象，通常因情绪激动诱发，但意识清楚，持续几秒到数十秒后恢复完全；12%～50%的患者可在入睡前或觉醒时出现幻觉等感觉性体验，多表现为视、触或听幻觉等；15%～34%的患者从睡梦中醒来时发生持续数秒到数分钟的不能活动或不能讲话，仅呼吸和眼球运动不受影响的恐怖体验，常与睡前幻觉和醒后幻觉同时发生[6-7]。

2 NRL的非典型临床特征

NRL患者出现典型临床特征时容易快速识别，但当患者出现或合并一系列非典型症状时[如肥胖、失眠、OSAS、RBD、注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)等]往往被忽略，进而导致部分病程迁延进展，出现认知功能下降、抑郁、焦虑，甚至帕金森病(Parkinson’s disease,PD)等。

2.1 肥胖 在儿童、青少年和嗜睡症状严重的患者中较为常见，发病率50%～74%。部分患者因肥胖首诊，发病后1年内出现体质量急剧增加[6-7]，主要原因除了强迫性饮食，还可能与下丘脑分泌素神经元介导的能量代谢障碍、自主神经系统、瘦素、生长素系统等功能紊乱有关[8]，部分患者因担心猝倒减少体育活动，导致体质量增加更为明显。因体质量增加导致了一系列问题的出现，如代谢综合征、糖尿病、高血压和OSAS等，严重影响患者的身心健康。

2.2 睡眠相关疾病 因白天过度睡眠、睡眠习惯不良和睡眠结构紊乱等，很多患者特别是中老年患者常合并夜间睡眠障碍，表现为入睡困难、夜间噩梦、早醒、浅睡眠等；同时伴有睡眠相关疾病如睡瘫症、不安腿综合征和快动眼睡眠相关行为障碍等。①OSAS：因肥胖和失眠等原因，导致NRL人群中OSAS的患病率超过24.8%，高于普通人群[9]。同时，合并OSAS的情况下，可能使NRL诊断延迟数年，进而延误有效的治疗，严重的OSAS也影响到NRL的治疗。故而在OSAS患者中，特别是儿童和青少年患者中应积极寻找其他线索以明确有无NRL。值得注意的是，持续正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)通常不会改善OSAS患者的白天过度嗜睡，若遇到类似情况时需进一步鉴别诊断[9]，必要时可采用儿童睡眠紊乱量表(sleep disturbance scale for children, SDSC)作为OSAS和NRL的筛查工具[10]。②RBD：NRL的一个典型症状就是患者快速进入快动眼睡眠，发生率36%～61%，可观察到快动眼睡眠特征性的眼球运动，由于快动眼睡眠比例的增加和不规则分布，患者可能会生动地描述梦或噩梦。同时OSAS、睡前幻觉、睡眠瘫痪等问题可能与快动眼睡眠的异常分布相关。目前，尚无证据证明NRL相关的RBD表现是神经系统退行性病变的危险信号[11-12]。猝倒是NRL的特征性症状之一，是觉醒期由情绪触发的突然性肌肉功能障碍，与快动眼睡眠期的肌肉失张力发作类似。目前，导致RBD和猝倒症的相关机制尚不清楚。

2.3 焦虑、抑郁及头痛 25%的NRL患者有惊恐发作或社交恐惧等；18%～57%的NRL患者伴情绪抑郁、兴趣低下、快感缺乏[13]。导致NRL患者焦虑或抑郁的主要原因包括日间睡眠过多、社会功能损害、认知缺陷等。而焦虑、抑郁又反过来加重患者的社会与家庭功能损害。有报道[14]显示，猝倒型NRL患者偏头痛发病率为20%～45%，女性多于男性，这种疼痛可能是患者焦虑或抑郁的躯体化症状表现形式。

2.4 性早熟 17%的儿童期发病的发作性睡病患者伴有性早熟[15]，来自22例患者的临床观察[8]显示，青春期早熟有7例(32%)诊断为NRL，9例(41%)呈现快速发育的迹象，其机制可能与下丘脑分泌素神经元功能障碍相关的神经-内分泌-代谢紊乱有关。

2.5 ADHD NRL患者的ADHD症状频繁，18岁以下患者的横断面调查中，34例NRL儿童中有11例(35%)有ADHD症状，而61例健康儿童中有3例(5%)[16]。因此，这些患者在使用兴奋剂进行治疗时，ADHD的误诊可能掩盖了原本的NRL病情。部分ADHD患者使用治疗NRL的精神兴奋类药物如哌甲酯有一定疗效，但目前尚不清楚其是否对儿童NRL患者伴发的ADHD症状有效，以及NRL和ADHD是否存在相同的病理生理学基础。因此，合并ADHD的NRL患者的治疗需进一步调查及纵向干预研究。

2.6 PD PD的非运动症状中失眠、睡眠相关行为障碍和嗜睡较为常见。已在14%～15%的非选择性PD患者中观察到其快速进入快动眼睡眠[17]，27%～40%的PD患者嗜睡[18]，60%的PD患者产生幻觉[19]。故两者是否有同源性的病理基础，有待进一步研究。虽然，目前没有迹象表明NRL患者的PD风险会增加，但临床上观察到约有0.32%的NRL患者病程中出现了PD样症状[20]。

2.7 认知损害症状 成人的认知损害症状表现为思绪混乱、感觉不现实和短暂的健忘症。儿童及青少年NRL患者多会伴随注意力不集中、学习困难等，主要是日间微睡眠片段发作，这些微睡眠可被误认为注意力不集中，甚至“失神”发作。部分患儿可因注意力差、学习成绩突然下降而来医院就诊。同时，合并ADHD使患儿学习能力等进一步下降。此外，老年患者存在失眠、情绪障碍、OSAS、RBD、PD等也影响患者的认知功能。

3 NRL的诊断与治疗

NRL的诊断依据典型的临床症状、脑脊液下丘脑分泌素-1水平和特征性的多导睡眠监测(polysomnography，PSG)与多次小睡潜伏期试验(multiple sleep latency test, MSLT)结果。大部分患者以非典型症状首诊，诊疗过程中，特别是儿童及青少年患者需注意明确有无NRL，必要时完善PSG及MSLT检查。NRL的总体治疗目标：①通过心理行为疗法和药物治疗减少白天过度睡眠、控制猝倒发作、改善夜间睡眠；②调节心理行为，帮助患者尽可能恢复日常生活和社会功能；③尽可能减少NRL伴随症状或疾病；④减少和避免药物干预带来的不良反应[1,21]。

莫达非尼是目前美国FDA批准首选的用于治疗NRL的新型催醒药物，其主要通过激活下丘脑觉醒中枢、兴奋下丘脑食欲素能神经元，达到催醒作用。目前国内治疗NRL的二线药物主要是哌甲酯。此外，三环类抗抑郁剂氯米帕明、选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法辛和度洛西汀具有一定的促醒和治疗猝倒作用，能改善NRL患者合并快动眼睡眠期行为障碍、睡眠瘫痪和睡眠幻觉等症状[1,22]。

NRL不典型症状治疗上，现有的证据仅是对症处理，积极治疗原发病的同时减少伴随疾病或症状对患者心理与机体的损害。同时使患者正确认识疾病，保持乐观的情绪，树立战胜疾病的信心，避免忧郁、悲伤，得到各方的理解与支持。

4 小结与展望

NRL的研究尚处于初级阶段，新的免疫学假说的提出可能为其治疗提供新思路[23]。如何通过建立有效的自身免疫实验动物模型，探索相关抗原对于下丘脑分泌素，神经细胞免疫攻击的机制。少数NRL患者的临床症状和脑脊液中下丘脑分泌素标志物水平随时间而变化[24]。目前，应加强对病毒或疫苗所致NRL的流行病学进行调查研究，以了解环境因素等在其发生、发展过程中的作用，从而进一步探索NRL的发病机制及研究出更佳的治疗手段。

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