基于图论的戈谢病患儿静息态功能脑网络分析

张 苗 汪胜佩 胡 迪 康惠颖 何晖光 彭 芸*

(1.首都医科大学附属北京儿童医院放射科 国家儿童医学中心，北京 100045；2. 中国科学院自动化研究所，北京 100190)

戈谢病(Gaucher disease，GD)是溶酶体贮积病中最常见的一种，为常染色体隐性遗传病，由于葡萄糖脑苷脂酶缺乏导致的葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至脑的巨噬细胞中贮积，组织器官受累而引起相应的临床症状[1-2]。病理证实戈谢细胞可存在于脑白质及灰质中，以血管周围星形胶质细胞增生为主，但常规影像学检查颅内无明显的结构异常，近年来有学者应用磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技术发现戈谢病脑白质弥漫存在的微观结构改变[3-4]，对于其他功能研究尚未见报道。脑网络分析有助于从宏观角度去认识人脑，发现脑疾病引起的结构和功能改变，为量化患者和正常被试者之间的差异提供新的测量手段。因此，本研究将应用图论的方法，探讨静息态下GD患儿脑网络拓扑属性的变化特点，以期为GD提供神经影像学的证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取戈谢病患儿16例，其中男性9例，女性7例，年龄7.7～17.6岁，平均年龄(12.1±2.84)岁，诊断标准为骨髓检查发现戈谢细胞、白细胞或皮肤成纤维细胞中β-葡萄糖脑苷脂酶活性低于正常值的20%，且患儿均无神经系统症状，如眼球运动障碍、小脑共济失调、癫痫、锥体束症状等。同时选取16例年龄、性别、受教育程度相匹配的健康志愿者，其中男性9例，女性7例，年龄7.9～17.2岁，平均年龄(12.0±2.78)岁。所有检查均经过监护人的知情同意。

1.2 MRI检查方法

采用Philips Achieva 3.0 TX MR仪，接收线圈为8通道相控阵头线圈，受试者闭目清醒安静地平躺于扫描仪内，避免头动及任何意向性思维活动。静息态磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)采用平面回波成像序列(echo-planar imaging, EPI)，具体参数为：TR 2 000 ms，TE 24 ms，层厚 4.0 mm，翻转角 60°，矩阵 64×64，视野 220 mm×220 mm。3D-T1加权像采用磁化强度预备梯度回波序列(magnetization-prepared rapid gradient-echo, MPRAGE)，具体参数为：TR 8.413 ms，TE 3.898 ms，翻转角 12°，矩阵 512×512，视野 200 mm×160 mm。

1.3 数据预处理

采用SPM和DPABI实现数据预处理：(1)剔除前10个时间点，降低机器不稳定带来的误差；(2)层面校正和头动校正，头动平移>3 mm或转动角度>3°的数据予以剔除，本研究无剔除数据；(3)利用结构像，将静息态fMRI数据采用3 mm×3 mm×3 mm重采样到蒙特利尔神经病学研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)标准脑空间的功能像模板；(4)以全宽半高(full width of half maximum，FWHM)为6 mm的高斯核进行平滑；(5)进行线性漂移和低频滤波(0.01～0.08Hz)处理；(6)去除24个头动参数、全脑平均信号、白质信号及脑脊液信号；(7)利用https://findlab.stanford.edu/functional_ROIs.html模板建立一个90×90的功能连接矩阵。

1.4 功能脑网络分析

以稀疏度设定阈值，取值范围0.05 ～ 0.50，步长设置为0.01，进行全局拓扑属性、节点拓扑属性及核心节点分析。全局拓扑属性包括全局效率(global efficiency,Eg)、局部效率(local efficiency, El)、最短路径长度(shortest path length, Lp)，集聚系数(clustering coefficient, Cp)，标准化最短路径长度(normalized Lp, λ)，标准化集聚系数(normalized Cp, γ)，小世界属性(small-worldness, σ)；节点拓扑属性包括节点度(degree, Degi)、节点效率(nodal efficiency, Ei)；若该节点的介数中心度(betweenness centrality,BC)>1.25，则认为该节点为网络的核心节点。各拓扑属性的计算见表1。

1.5 统计学方法

采用MATLAB分别对脑网络每个稀疏度的全局属性值、节点属性多阈值下曲线下面积(area under the curve，AUC)值进行双样本t检验(P<0.05为差异有统计学意义)，对全局属性中的显著性P值进行错误发现率(false discovery rate，FDR)校正。对所有组间显著改变的网络属性和临床参数(年龄、发病年龄、病程、治疗时间)进行Pearson相关性分析，以P<0.05为网络属性和临床参数之间具有显著相关性。

2 结果

2.1 全局和节点拓扑属性分析

戈谢病患儿组与健康对照组在稀疏度0.05 ～ 0.50范围内，均符合γ=Cp/Crand>1，λ=Lp/Lrand≈ 1的标准，说明戈谢病和健康对照组脑功能网络均具有小世界属性。全局拓扑属性值在不同稀疏度下的比较结果如图1所示，Eg、El、Cp、Lp、γ、λ、σ值组间差异无统计学意义。

戈谢病患儿组较健康对照组右侧额中回节点度显著性降低(P<0.05，表2)，右侧额中回、左侧额下回/眶额回、左侧顶上回/顶下回/楔前叶/角回节点效率显著性降低(P<0.05，表3)。

2.2 核心节点分析

戈谢病患儿组与健康对照组核心节点区域如图2、表4所示。在90个脑功能区域中，6个区域在戈谢病患儿组与健康对照组都是核心节点，分别是后扣带回/楔前叶、左侧额中回/额上回、左侧顶上回/顶下回/楔前叶/角回、右侧额中回/额上回、右侧顶下回/缘上回/角回、左侧小脑Crus I区/Crus II区/Lobule VI区；2个区域只在健康对照组中是核心节点，分别是楔前叶、左侧丘脑；3个区域只在戈谢病患儿组，分别是右侧角回/枕中回、右侧丘脑/尾状核/壳、右顶下小叶。所有核心节点区域的BC值均未发生显著性改变。

表1 脑网络拓扑属性的计算Tab.1 Topological network properties used in the study

图1 患儿组与对照组脑功能网络全局拓扑属性在不同阈值下的比较Fig.1 Global network topological properties

表2 患儿组与对照组节点度差异有统计学意义的功能脑区Tab.2 Functional regions with significantly altered degree in GD patients

FunctionalbrainregionsNodalefficiencyGDpatientsHCstRightmiddlefrontalgyrus0.117±0.0210.133±0.013-2.4565Leftinferiorfrontalgyrus/orbitofrontalgyrus0.121±0.0190.135±0.013-1.8966Leftsuperiorparietalgyrus/inferiorparietalgyrus/precuneus/angulargyrus0.142±0.0200.156±0.013-2.0356 GD:Gaucherdisease;HCs:healthycontrols.

图2 患儿组和对照组脑功能网络核心节点的分布Fig.2 Three-dimensional view of brain hubs in GD patients and healthy controls

2.3 相关性分析

所有发生显著改变的网络拓扑属性和各临床参数(年龄、发病年龄、病程、治疗时间)间均未发现显著的相关性。

3 讨论

3.1 GD患儿的全局属性分析

本研究显示戈谢病患儿具有小世界属性。以往多模态影像研究及脑电图[5-6]已经证实人脑网络具有小世界属性，反映人脑具有高效的信息整合和信息传递的能力。戈谢病患者不仅具有小世界属性，而且与健康对照组相比，全局拓扑属性均没有发生显著性改变。全局效率和最短路径长度反映空间上远离的脑区间信息传递的效率，表示脑网络的全局传输能力。局部效率和集聚系数反映网络内局部团的紧凑程度及其传递效率，表示脑网络局部信息传递能力。小世界属性具有较高的集聚系数和较短的路径长度[7-9]。这些结果均说明戈谢病患儿脑执行脑功能时整体上并没有受到损伤，仍稳定保持较高的效率。

表4 患儿组和对照组的核心节点分布Tab.4 Brain hubs in children with GD patients and HCs

3.2 GD患儿的节点属性分析

虽然没有发现戈谢病患儿的全局属性差异有统计学意义，但分析节点属性时，一个脑区出现节点度和节点效率下降、两个脑区出现节点效率下降。同时本研究显示，这些发生节点属性下降的脑区均位于执行控制网络，在执行控制网络大脑参加多种高级认知活动，如工作记忆、注意、规划、推理及行为检测等中发挥着重要的控制及管理作用[10]。与默认网络着重于内在的无目标思维不同，执行控制网络则集中于外部注意依赖性的刺激任务。执行控制网络的部分脑区节点属性的下降，势必会影响执行控制网络功能的正常发挥。以往研究[11-13]已经证实执行控制网络功能障碍存在于多种疾病中，如社交恐惧症[11]、网络游戏障碍[12]、多发性硬化[13]等。Packman等[14-15]发现戈谢病成年患者存在不同程度的精神症状，如疑病症、抑郁症、癔症、精神衰弱、内向性格等，这可能与此类患者执行控制功能障碍有关。因此，可以推测在出现精神症状之前，戈谢病患儿已经出现局部脑区功能障碍，从而提示临床有可能可以进行早期干预。但这种功能障碍与精神症状的相关性仍需要进一步的随访研究，这也是笔者下一步的研究计划。

3.3 GD患儿的核心节点分析

核心节点是指在脑网络中和很多脑区域都有连接的区域，在脑网络中发挥着十分重要的作用。如果核心节点被攻击，网络处理信息传递的效率和稳定性都会明显减弱[16]。本研究表明GD患儿脑功能网络大部分核心节点保持稳定，部分核心节点发生了重组，丢失的2个核心节点分别位于默认网络、突显网络，新出现的3个核心节点分别位于默认网络、基底节网络、视觉空间网络。但这些核心节点的BC值差异并没有统计学意义，在执行其功能时仍具有较高的效率，这种改变被称为核心节点的转移，可以认为是针对节点度或节点效率改变所作的调整，也可以认为这是大脑内部对戈谢细胞浸润的自适应性调整，目的均是为了保证大脑整体功能的正常执行。神经病变型GD患者会出现动眼神经受侵、眼球运动障碍相关症状[1，17]，其中一个新出现的核心节点位于视觉空间网络，尽管本组患者中尚没有出现相关的临床症状，但可以提示临床GD患儿脑的视觉空间网络已经发生改变，但究竟这种变化是否与神经病变型GD具有直接关系仍需进一步的随访证实。

3.4 本研究不足

本研究尚存在一些不足之处。第一，本研究作为第一次针对戈谢病的静息态功能脑网络研究，研究结果的真实性需要进一步证实。第二，本研究中尚未发现脑网络拓扑属性的改变与临床资料具有一定的相关性。首先，这可能与样本量较小有关，以后笔者将扩大样本量进一步研究；其次，由于GD作为一种遗传代谢病，是一种长期慢性疾病，对脑功能的影响可能会是一个逐渐发展的过程，本研究是针对儿童戈谢病脑功能的研究，病程相对较短，脑功能的改变尚不足以引起与临床资料的相关性。

综上所述，本研究是第一次应用图论的方法分析静息态功能脑网络拓扑属性，研究显示GD患儿的全局属性保持稳定，仅执行控制网络的部分脑区功能下降，部分核心节点重组，为GD患儿脑功能损伤提供证据，为进一步探讨其神经生理机制提供了新的思路。

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