颞叶内侧癫痫智力损害与发作间期痫样放电扩散区域的相关性

黎振声 高曲文 王伟 林健 彭凯润 郭晓绯 夏丽慧 齐自娟

颞叶内侧癫痫是最常见的药物难治性癫痫，在难治性癫痫患者中占 40%～50%，主要病因包括局灶性皮质发育不良、海马硬化、血管畸形、肿瘤等[1]。除了频繁的癫痫发作以外，认知功能障碍也严重影响患者的生存质量[2]。在控制癫痫发作的同时也需要关注患者认知功能，近期研究认为即使发作间期痫样放电同样影响患者认知功能，与大脑语言网络退行性改变有关[3]。因此本文主要探讨颞叶癫痫患者智力损害的影响因素及其与痫样放电扩散区域关系，以为患者把握临床治疗决策提供相关临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 我院2013年6月至2015年6月确诊为颞叶内侧癫痫患者。

入组标准：①结合病史、脑电图及影像学资料，符合颞叶内侧癫痫诊断标准[4]；②年龄16～40岁；③右利手患者；④能够配合完成相关量表检查者；⑤未进行任何颅脑手术；⑥经过本院伦理委员会批准，同意纳入本项研究并且签署知情同意书。

排除标准：①继发于脑炎、脑外伤、脑梗塞、脑出血等急性脑部病变患者；②存在明显精神症状而未能配合相关检查患者；③年龄小于 16岁或者大于 40岁；④左利手患者；⑤颞叶癫痫附加症或者颞叶内侧以外癫痫患者；⑥不同意完成相关检查及长期随访患者。

1.2 研究方法 病史采集。一般资料：性别、年龄、受教育程度等；病史资料：发作形式、病灶侧、发作症状学特征、发作频率（次/月）、持续时间（min）、病程（年）等。

智力测评：采用《韦克斯勒成人智力量表中国修订本》[5]（简称 《韦氏智力量表中国修订本》），由我院神经专科医院专业心理评估技师进行评估。主要评估总体智商、言语智商和操作智商。

视频脑电图（EEG）：采用美国 Biologic 32导视频脑电图仪，按照国际 10-20系统与患者头皮上放置 21导联电极及双侧碟骨电极，以平均电极作为参考电极，连续记录24～48 h。

颅脑MRI：以 GE 3.0T MRI扫描仪按照癫痫序列扫描，其中包含常规 T1加权、T2加权、Flair轴位序列，海马长轴的 T2加权、Flair冠状位序列以及 3D BROVA矢状位 T1薄层扫描序列。

痫样放电起源定位及扩散区域定义原则：痫样放电在大脑内产生三维分布电场，其起源中心位于正负相波幅最大值之间连成一条三维直线上，以正负相波幅比值作为比例划分三维直线，划分点即为起源中心。如能记录与痫样放电同步负向电位导联区域即定义为扩散区域[6]。同时由我院神经专科医院 2位神经电生理医师阅图判断发作间期痫样放电起源及扩散区域以降低主观误差。

治疗方法：药物治疗：根据《临床诊疗指南癫痫病分册（2015修订版）》[7]药物治疗原则指导抗癫痫药物使用，颞叶癫痫患者以部分性发作或者部分继发全面性发作为主，选择奥卡西平 （600～2400 mg/d）、拉莫三嗪（100～200 mg/d）或左乙拉西坦（1000～3000 mg/d）作为一线用药，足量足疗程，如上述药物不耐受或者不合适则考虑使用丙戊酸20～30 mg/(kg·d)。尽可能单药治疗，一种药物无效或者不耐受时选择另一种药物，如果第二个耐受性好的药物无效则考虑联合治疗，针对女性患者避免选择使用丙戊酸类药物。手术治疗：入组患者如经2年以上正规抗癫痫治疗，试用2种以上抗癫痫药物治疗方案，达到患者能耐受最大剂量，血药浓度达到有效范围，仍不能控制发作，且影响日常生活，则确定为难治性颞叶内侧癫痫，符合手术指征采用前颞叶切除术，如未能确定病灶侧或者癫痫起源患者则需要行颅内电极埋藏术。

1.3 统计学方法 采用 Epidata软件录入患者临床资料及建立数据库，并用SPSS Statistics 19.0进行数据统计分析。一般资料采用描述性分析；计量资料采用（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，组内两两对比采用LSD法，方差不齐采用秩和检验；计数资料采用数量和百分比（n，%）表示，组间比较采用χ2检验。分析言语智商损害与痫样放电扩散网络关系采用逐步多因素回归分析及偏相关分许。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般特征共纳入颞叶癫痫患者145例，其中男 97例（66.9%），女 48例（33.1%），平均年龄为(26.4 11.7)岁，平均病程为(7.61 7.86)年，左侧病灶占 77例（52.7%），右侧病灶占 53例（36.6%），双侧病灶占15例（10.3%）。

2.2 病灶侧、病程、起病年龄、发作频率及发作类型与智力的关系 采用单因素方差分析LSD法分别对比不同病灶侧、病程、起病年龄、发作频率及发作类型患者的智力情况，结果显示：①病程在10年以上患者总体智商、言语智商和操作智商均较病程在1年以下组降低，其中病程在10年以上患者言语智商还较病程在1～10年者下降，统计学上有差异（P＜0.05）。②起病年龄在11～20岁组患者总体智商和操作智商较起病年龄在1～10岁组低，起病年龄在21～30岁组总体智商较起病年龄在 1～10岁组低，统计学上有差异（P＜0.05）。③双侧病灶组患者言语智商较左侧病灶组患者降低，统计学上有差异（P＜0.05）。④发作频率在10次/月以上组患者总体智商、言语智商及操作智商较发作频率在1次/月以下组降低，其中操作智商也较发作频率在1～10次/月组低，发作频率在1～10次/月组患者言语智商较较发作频率在1次/月以下组降低，统计学上有差异（见表1）。

2.3 颞叶内侧癫痫患者言语智商损害与痫样放电扩散区域关系 采用逐步多因素回归方程及偏相关法分别分析总体智商、言语智商及操作智商与视频脑电图痫样放电扩散区域之间的关系。结果显示：①左侧颞叶内侧癫痫患者发作间期痫样电波及左侧中央区、顶区与言语智商呈负相关 （表2）。②右侧颞叶内侧癫痫患者发作间期痫样电波放电波及右额区与操作智商呈负相关，而波及右枕区则呈正相关（表3）。③双侧颞叶内侧癫痫患者因样本量过小无法计算。

3 讨论

颞叶内侧癫痫引起智力障碍已经得到广泛研究的证实，大样本的调查中已经发现单侧颞叶内侧癫痫患者儿童57.1%智商低于79，在智商正常范围患儿又有19%低于正常对照组[8]，而智商实际是认知功能的综合反映，其中涵盖记忆、语言、注意和操作等层面，近期研究认为颞叶内侧癫痫智商损害主要在于语言和视觉记忆、工作记忆等方面，其根本原因与颞叶内侧结构及其网络功能损害相关[9]，而由于癫痫所致智力损害的危险因素还包括起病年龄、病程、发作频率及抗癫痫药物等因素[10]。本研究结果也发现病程越长、患者总体智商、言语智商及操作智商下降越明显，而发作频率越高，患者言语智商及操作智商损害越严重，其结果基本与既往研究相吻合。然而颞叶内侧癫痫异常放电对于智力的影响目前尚少文献提及，实际上在儿童癫痫研究中已经发现癫痫样放电对于语言功能影响，如在儿童起病患者中明确诊断为某些癫痫综合征如良性癫痫伴中央颞区棘波 （benign epilepsy with centro-temporal spikes，BECT）、慢波睡眠期持续棘慢波（continuous spikes and waves during slow sleep，CSWS）等患者在语言上还是存在一定程度发育迟缓[11]。在我们早期的研究中也发现发作间期海马区异常放电语言损害较明显，尤其在儿童期起病患者[12]。其中原因目前认为可能与癫痫样放电干扰大脑功能区之间的连接性有关[13]。在长期的随访中可以发现脑电图恢复正常是语言恢复的必要条件，如异常放电仍然存在即使患者成年后仍有一定程度的语言障碍[14]。

表1 病例特征与言语智商的关系

表2 左侧颞叶内侧癫痫患者智力损害与发作间期痫样放电扩散关系

表3 右侧颞叶内侧癫痫患者智力损害与发作间期痫样放电扩散关系

本研究中还发现当左侧颞叶内侧癫痫患者发作间期痫样放电波及左侧顶区时与总体智商损害呈负相关，意味着顶叶受癫痫放电波及时是患者智商损害的危险因素。实际上优势半球顶叶能够通过弓状束联系颞叶内侧和额叶，整合从感知、认知至动作信息以完成多种的认知任务，因此是认知过程的重要整合中枢[15]，而顶叶小叶区域更是经典的Wernick区域，与语言功能相关。当痫样放电扩散至顶叶，干扰该区域与其他功能区之间的功能连接性，从而造成了总体认知功能的损害。本研究中还有一个比较有意思的发现，这部分患者当放电扩散至左侧中央区时言语智商相对损害严重。经典的语言理论认为Wernick区是语义处理重要区域，而Broca区则与语音编码和发音实施相关，并未涉及中央区。然而近年来认为语言是功能网络整合的结果，其中优势半球的弓状束和钩束是语言网络的重要联系纤维，左侧颞叶本身可以通过弓状束和钩束与经典语言功能区产生联系，通过磁共振弥散张量成像 (diffusion tensor imaging，DTI)技术也发现该部分患者左侧钩束、弓状束FA值下降确实与命名障碍相关[16]，而这些纤维束均需要通过左侧中央区内白质，因此痫样放电波及该区域时干扰这些纤维束的功能联系，产生言语障碍。而另外有说法认为中央区痫样放电本身也可以造成语言损害。回顾性分析也证实中央区癫痫（rolandic epilepsy，RE）患者如 BECT 等存在语言发育迟缓[17]。而通过新型的功能影像学技术也发现中央区痫样放电可以降低语言网络功能连接性产生语言损害[18]。综合上述可以为本文结果提供理论依据。最后右侧颞叶内测病灶患者异常放电波及右侧额区时可以导致操作智商降低，该结果也与额叶运动功能损害相吻合，结果还显示如放电往枕叶扩散时反而是对操作智商有保护性作用。

然而本文尚存在不足之处：表1中虽然从统计数值上显示起病年龄越早及双侧病灶患者，言语智商越低趋势，然而未达到统计学差异，其中可能与样本量不足有关，如增加样本量后可能可以获得有意义的结果；本文中仅采用 《韦氏智力量表》进行评估，指标单一，未对言语智商进行细分流畅性、命名及记忆等维度细分，且未采用fMRI及DTI等新型影像学技术进行验证，在以后的研究中将采用多维度指标结合多模态影像学技术进行分析，以获得更加细致结果。

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