不同剂量利妥昔单抗注射液治疗难治性免疫性血小板减少症的疗效及对凝血指标的影响

童勇 冯春 杜飞 包世杰 周婴 凌宇 郝丹 朱华民 孙志强

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性出血性疾病，以血小板（PLT）减少、骨髓巨核细胞数正常或增加伴成熟受阻为病理特征[1-2]。欧美国家ITP发病率为5.52%～6.29%[3]，中国发病率尚不清楚，但临床中并不少见，其中约有1/3的患者因治疗无效疾病反复发作，恶化为难治性免疫性血小板减少症（rITP）[4-5]。随着新型血小板生成素受体激动剂的面世，ITP的治疗取得了一定的进展，但rITP依旧属于临床治疗中的棘手问题[6]。利妥昔单抗注射液主要活性成分为重组利妥昔单抗，能杀伤恶性B细胞，减少自身抗体，从而达到治疗目的[7]。本次研究探讨了不同剂量利妥昔单抗注射液治疗rITP的疗效，以期为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月-2017年5月南方医科大学深圳医院及宜昌市第一人民医院收治的rITP患者80例为研究对象。纳入标准：确诊为rITP[8]；脾切除无效或术后复发；病程＞12个月；PLT＜30×109/L；患者及家属均对本研究知情同意，自愿加入研究者。排除标准：治疗依从性差或不能完成完整疗程及随访者；有严重心脑血管或精神病史；对研究使用药物过敏者；肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染者。采用随机数字表法将其分为标准剂量组（n=40）和小剂量组（n=40）。本研究已获宜昌市第一人民医院伦理委员会审核通过。

1.2 方法 标准剂量组：患者采用标准剂量的利妥昔单抗注射液（商品名：美罗华；山产厂家：上海罗氏制药有限公司；批准文号：国药准字J20080054；规格：100 mg/10 mL）进行治疗，用药剂量为375 mg/m2，通过氯化钠注射液稀释至1 mg/mL后静脉滴注，静滴速度为50 mg/h，1次/周，持续治疗4周，若治疗过程中出现患者出现明显出血倾向或PLT低于10×109/L，则应及时给予患者小板悬液输注。小剂量组：患者采用小剂量的利妥昔单抗注射液进行治疗，用药剂量为100 mg/m2，其余治疗方法与步骤同标准剂量组。治疗过程中注意观察患者不良反应发生情况，并及时给予对症处理。

1.3 观察指标 （1）凝血指标：患者均于治疗前后在空腹平静状态下抽取静脉血5 mL，应用全自动细胞计数仪检测患者PLT；通过全自动凝血仪检测患者血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APPT）；（2）观察治疗过程中不良反应发生情况及临床疗效。

1.4 疗效判定标准 患者临床疗效判断根据《成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识（2016版）》中提出的相关标准[8]。完全缓解（CR）：治疗后PLT≥100×109/L且没有出血；有效（R）：治疗后PLT≥30×109/L并且至少比基础PLT增加2倍且没有出血；无效（NR）：治疗后PLT＜30×109/L或者PLT增加不到基础值的2倍或者出现出血症状。在定义CR或R时，应至少检测2次PLT，其间至少间隔7 d，总有效=CR+R。

1.5 统计学处理 使用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x-±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 标准剂量组男22例，女18例；年龄19～65岁，平均（45.68±8.83）岁；病 程 12～36个 月， 平 均（21.4±4.1） 个 月。 小剂量组男21例，女19例；年龄20～63岁，平均（44.64±9.25） 岁； 病 程 13～38个 月， 平 均（21.7±4.4）个月。两组患者性别、年龄、病程等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组患者临床疗效比较 小剂量组患者治疗总有效率为67.5%，高于标准剂量组的55.0%，但比较差异无统计学意义（ 字2=1.317，P=0.251）。见表 1。

表1 两组患者临床疗效比较 例（%）

2.3 两组患者治疗前后凝血指标比较 治疗后，两组患者PLT水平高于治疗前，PT、APTT水平均低于治疗前，比较差异均有统计学意义（P＜0.0.5）；但治疗前后，两组患者PLT、PT、APTT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后凝血指标比较（±s）

表2 两组患者治疗前后凝血指标比较（±s）

PT s组别 PLT ×109/L治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值标准剂量组（n=40） 24.86±15.23 125.68±30.36 18.772 0.000 18.61±2.38 16.32±2.09 4.573 0.000小剂量组（n=40） 25.10±14.21 127.85±31.38 18.865 0.000 19.04±2.17 16.13±2.01 6.222 0.000 t值 0.073 0.314 0.844 0.414 P值 0.942 0.754 0.401 0.680

表2（续）

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 治疗过程中，标准剂量组患者发生出血2例，胃肠道反应4例，肺部感染3例，输液反应4例，不良反应发生率为32.5%（13/40）；小剂量组患者出现胃肠道反应2例，血管性血肿1例，输液反应2例，不良反应发生率为12.5%（5/40）。小剂量组不良反应发生率低于标准剂量组，比较差异有统计学意义（ 字2=4.588，P=0.032）。

3 讨论

ITP患者在血液科并不少见，随着医疗理念的深入与医疗技术的发展，ITP的治疗取得了一定的进展[9-10]。研究发现，约有1/3的ITP在治疗过程中转化为rITP，治愈率很低，成为临床医师头疼的问题[11]。rITP发病机制与患者体内免疫内环境平衡紊乱具有密切关系，T淋巴细胞调节功能受损引起B细胞功能出现异常，导致血小板糖蛋白抗体大量产生，PLT生成受到抑制[12-13]。另外，PLT糖蛋白抗体还会和PLT膜抗原结合，导致PLT被破坏，最终引发rITP[14]。由于PLT抗体的生成与B细胞有关，故治疗rITP可从清除B细胞途径入手[15]。

利妥昔单抗注射液的主要活性成分为重组利妥昔单抗，能针对B细胞表面CD20分子通过细胞毒作用快速清除B细胞，减少自身抗体的生成，从而发挥治疗效果[16-17]。以往采用利妥昔单抗注射液治疗rITP常采用375 mg/m2作为标准剂量进行治疗，但因其价格昂贵，临床推广较难实现[18-19]。本次研究分析比较了标准剂量与小剂量利妥昔单抗注射液治疗rITP，结果显示，小剂量组患者治疗总有效率为67.50%，高于标准剂量组的55.00%，但比较差异无统计学意义（P＞0.05）。说明两种用药方案临床疗效相似，降低利妥昔单抗注射液使用剂量至100 mg/m2不会影响治疗效果。结果显示，治疗后，两组患者PLT水平均高于治疗前，PT、APTT水平均低于治疗前，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；但治疗前后，两组患者PLT、PT、APTT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。说明两种用药方案对于rITP均具有良好的治疗效果，能显著改善患者凝血指标，效果相当。rITP首选治疗方法为药物治疗，但此治疗方法令人担心的是往往存在毒副作用，本组研究结果显示，小剂量组不良反应发生率为12.5%，低于标准剂量组的32.5%，比较差异有统计学意义（P＜0.05），说明与标准剂量比较，应用小剂量利妥昔单抗注射液对rITP进行治疗能降低患者用药期间不良反应发生情况，具有良好的安全性。另外，文献[20-21]显示，利妥昔单抗注射液不仅对B细胞具有灭杀作用，还能对T细胞的增殖活化产生干扰，并调控两者之间的相互作用，对rITP的发生发展产生影响。

综上所述，小剂量利妥昔单抗注射液与标准剂量临床效果相似，对凝血指标具有显著的改善作用，且小剂量安全性更好，医疗费用较低，利于患者接受，具有较好的临床应用价值。

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