低剂量白介素2治疗系统性红斑狼疮的临床疗效研究*

魏建波 彭翔 卢勤燕 尚榆淇

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种由机体固有免疫系统紊乱，引起全身性炎症反应的自身免疫性疾病[1]。常见于青年女性，主要表现为发热、关节疼痛、脏器损害等。目前，国内外主要采用糖皮质激素与免疫抑制剂联合进行治疗，该治疗方法常伴随有系统感染、肥胖、高血压、骨质疏松等并发症，严重影响患者生活质量[2-5]。白介素2能够调节机体免疫功能，具有抗病毒、抗肿瘤能力，常用于治疗恶性肿瘤、先天免疫缺陷等疾病[6]，但鲜有治疗SLE相关报道。基于此，本文对低剂量白介素2治疗SLE进行研究，探究其临床疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年8月-2017年12月本院收治的中、重度SLE患者40例为研究对象。（1）诊断标准：美国风湿病学院1997年制定的SLE分类标准，11条标准中符合4条[7]。（2）纳入标准：根据SLEDAI评分标准，得分≥10 分；初次诊断为SLE。排除标准：对白介素2过敏者；患有严重的心脏病；肺功能异常；严重肾功能不全者；有器官移植者。按照随机数字表法将其分为对照组（n=20）和治疗组（n=20）。患者均自愿作为研究对象并签署知情同意书，本研究已经伦理委员会同意。

1.2 方法 （1）对照组：无生育要求的患者17例，给予糖皮质激素加环磷酰胺冲击治疗，糖皮质激素泼尼松片（福州海王福药制药有限公司，国药准字H35020318）1 mg/（kg·d）或甲泼尼龙片（Pfizer Italia Srl，注册证号 H20150245）0.8 mg/（kg·d），环磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，注册证号 H20160467）0.8 g/次，1次/月，连用12周；有生育要求的患者3例，予足量糖皮质激素加霉酚酸酯治疗，糖皮质激素使用同无生育要求者，霉酚酸酯（昆明贝克诺顿制药有限公司，国药准字H20130024）30 mg/（kg·d），连用 12 周。（2）治疗组在对照组基础上加用重组人白细胞介素-2注射液（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字S20040020）治疗，皮下注射20万单位/次，3次/周，4周为一疗程，使用3个疗程。

1.3 观察指标 记录两组患者治疗前及治疗第4、8、12周的炎症因子（TNF-α、IL-6、CRP、WBC、ESR）、免疫功能（IgA、IgG、补体C3、补体C4）、肝肾功能（ALT、AST、Scr、BUN）等指标，采用SLEDAI标准对患者进行评分[8-9]。

1.4 统计学处理 使用SPSS 15.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 对照组男1例，女19例；年龄15～52岁，平均（33.28±5.45）岁。治疗组女20例；年龄17～51岁，平均（31.82±4.58）岁。两组患者年龄、性别比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组患者治疗前后炎症因子水平比较 治疗前，两组各炎症因子水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后4、8、12周，两组TNF-α、IL-6、CRP、ESR水平均低于治疗前，治疗组均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05），且两组WBC水平均高于治疗前，治疗组高于对照组，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 两组患者治疗前后免疫功能比较 治疗前，两组各免疫功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后4、8、12周，两组IgA、IgG低于治疗前，补体C3、C4高于治疗前，且治疗组IgA、IgG低于对照组，补体C3、C4高于对照组，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。*与治疗前比较，P＜0.05；#与对照组比较，P＜0.05。

表1 两组患者治疗前后炎症因子水平比较（±s）

表1 两组患者治疗前后炎症因子水平比较（±s）

组别 时间 TNF-α（ng/mL） IL-6（pg/mL） CRP（mg/L） WBC（×109个/L） ESR（mm/h）对照组（n=20） 治疗前 2.19±0.46 260.93±30.13 72.23±4.25 4.46±0.76 116.88±10.31治疗后第4周 1.77±0.65* 201.32±42.15* 52.71±10.28* 5.29±0.91* 77.69±14.19*治疗后第8周 1.54±0.67* 188.39±34.14* 30.19±9.31* 6.07±1.20* 48.77±11.09*治疗后第12周 1.12±0.26* 168.33±19.65* 14.36±5.25* 6.31±1.46* 27.28±10.63*治疗组（n=20） 治疗前 2.02±0.71 249.95±45.14 69.18±7.28 5.04±0.85 120.81±15.71治疗后第4周 1.54±0.85*# 163.14±52.14*# 41.43±9.26*# 6.65±0.74*# 57.95±20.98*#治疗后第8周 1.16±0.29*# 147.20±30.53*# 22.76±7.27*# 7.11±0.96*# 28.70±10.10*#治疗后第12周 0.82±0.15*# 105.23±15.12*# 7.68±1.26*# 7.52±1.28*# 17.24±5.67*#

表2 两组患者治疗前后免疫功能比较[g/L，（±s）]

表2 两组患者治疗前后免疫功能比较[g/L，（±s）]

*与治疗前比较，P＜0.05；#与对照组比较，P＜0.05。

组别 时间 IgA IgG 补体C3 补体C4对照组（n=20） 治疗前 4.36±0.76 20.93±2.13 0.63±0.25 0.16±0.06治疗后第4周 3.97±0.85* 18.33±3.05* 0.71±0.29* 0.19±0.08*治疗后第8周 3.64±0.80* 16.91±3.24* 0.82±0.21* 0.21±0.10*治疗后第12周 2.94±1.14* 15.09±2.72* 0.86±0.15* 0.23±0.16*治疗组（n=20） 治疗前 4.52±1.06 22.15±4.78 0.52±0.47 0.14±0.07治疗后第4周 3.33±0.97*# 17.14±2.84*# 0.83±0.29*# 0.22±0.09*#治疗后第8周 2.96±1.21*# 15.28±3.18*# 0.96±0.37*# 0.27±0.19*#治疗后第12周 2.21±0.89*# 13.23±2.12*# 1.08±0.26*# 0.31±0.12*#

2.4 两组患者治疗前后肝肾功能比较 治疗前，两组各肝肾功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后4、8、12周，两组ALT、AST、Scr均高于治疗前，BUN均低于治疗前，且治疗组BUN均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；但治疗后两组ALT、AST、Scr比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.5 两组患者治疗前后SLEDAI评分比较 治疗前，两组SLEDAI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后4、8、12周，两组 SLEDAI评分均低于治疗前，且治疗组均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表3 两组患者治疗前后肝肾功能比较（±s）

表3 两组患者治疗前后肝肾功能比较（±s）

*与治疗前比较，P＜0.05；#与对照组比较，P＜0.05。

组别 时间 Scr（μmol/L） AST（U/L） ALT（U/L） BUN（mmol/L）对照组（n=20） 治疗前 76.94±8.76 28.93±7.13 27.23±8.25 40.62±3.61治疗后第4周 88.74±9.65* 39.38±10.18* 35.71±10.81* 29.94±4.89*治疗后第8周 90.41±9.16* 44.49±15.74* 41.19±16.38* 23.71±4.05*治疗后第12周 95.14±19.09* 45.97±14.62* 42.34±14.27* 18.91±3.64*治疗组（n=20） 治疗前 77.21±10.74 30.55±8.41 26.18±10.65 45.47±7.52治疗后第4周 88.37±9.95* 34.44±10.44* 32.49±12.36* 26.68±5.77*#治疗后第8周 97.26±8.25* 42.20±12.33* 37.76±10.17* 17.84±3.29*#治疗后第12周 98.51±12.65* 41.23±9.12* 39.68±9.26* 10.90±1.83*#

表4 两组患者治疗前后SLEDAI评分比较[分，（x-±s）]

3 讨论

SLE发病机制主要体现为自身反应性T细胞过度活化，引起B细胞产生大量抗体，进而引发全身性炎症[10]。SLE发病原因尚不明确，当前研究认为与遗传、生活环境、药物作用、机体免疫等密切相关。SLE治疗过程中用到的药物有糖皮质激素、免疫抑制剂、非甾体抗炎药、生物制剂等[11]。目前国内外主要运用糖皮质激素联合免疫抑制剂进行治疗，该治疗方法对SLE有一定的效果，在本研究对照组中也得到了验证，这与国内外学者研究是一致的。研究表明，糖皮质激素及免疫抑制剂类药物具有不同程度的细胞毒性，能够抑制机体免疫功能正常表达，致使治疗过程中出现感染、肥胖、脏器受累、骨质疏松等并发症，进而加重病情，甚至导致患者死亡[8]。

白介素是白细胞、免疫细胞间相互作用的细胞因子，具有传递信息、活化免疫细胞、介导增殖分化等作用。研究发现，调节性T细胞（Treg细胞）与CD4+T细胞失衡与SLE疾病活动相关，Treg细胞通过抑制效应T细胞的活化增殖达到机体的免疫耐受和预防自身免疫性疾病的作用[12]，但大多数研究证明，SLE患者体内，Treg细胞的抑制功能完好[13]，表明Treg细胞在SLE发病中没有内在的功能缺陷。研究证明，对自身抗原产生应答的特异性CD4+T细胞通过的耗尽CD25+Treg细胞来对抗免疫抑制[14]。研究发现，SLE患者体内功能和代谢正常的Treg细胞数量大幅减少[15]，这种Treg细胞数量减少是IL-2缺失的典型特征，因此，在SLE自身免疫的有效调控依赖于存在足够数量的Treg细胞。本研究基于内源性调节机制，通过皮下注射，提高机体白介素2水平，抑制过度活跃的自身免疫反应，降低TNF-α、IL-6、CRP、ESR等促炎因子水平，改善机体抗炎能力，将SLE患者内部促炎环境改变为抗炎环境，实现病症缓解。CRP是病症的重要指示，可以直接反映出红斑狼疮的活动度；IL-6是机体免疫系统的重要促炎因子，可以使T细胞分化为效应T细胞，且可促进B细胞分化产生免疫球蛋白[16]；TNF-α是由T淋巴细胞分泌的促炎因子，其与IL-6相互作用进行调节[17]。本研究结果显示，治疗后 4、8、12周，两组TNF-α、IL-6、CRP、ESR水平均低于治疗前，治疗组均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05），且两组WBC水平均高于治疗前，治疗组高于对照组，比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后4、8、12周，两组IgA、IgG低于治疗前，补体C3、C4高于治疗前，且治疗组IgA、IgG低于对照组，补体C3、C4高于对照组，比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后4、8、12周，两组ALT、AST、Scr均高于治疗前，BUN均低于治疗前，且治疗组BUN均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；但治疗后两组ALT、AST、Scr比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果提示低剂量白介素2治疗SLE是安全可靠的。SLEDAI评分标准从外观、免疫指标、系统病变等多个方面进行综合评价[18]，能够系统的反映SLE的活动度，具有较强的科学性。本研究结果显示，治疗后4、8、12周，两组SLEDAI评分均低于治疗前，且治疗组均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。以上结果说明低剂量的白介素2治疗SLE，对比传统的免疫抑制治疗，旨在补偿预先存在的白介素2的不足从而恢复生理状态，其中Treg细胞的恢复能够有效地抑制自身免疫。文献[19]报道低剂量白介素2可以有效治疗自身免疫性疾病如：HCV诱发的血管炎及移植物抗宿主病，白介素2的耐受性良好和不良事件是最小的。但是有关白介素2治疗SLE的报道多数为动物实验，临床研究少，因此该项研究可以充实有关白介素2治疗SLE的临床研究，具有较高的临床价值及社会及经济学价值，价值和意义重大。

综上所述，低剂量白介素2治疗SLE疗效较好，能够有效的缓解病症，降低脏器损伤，且对肝肾影响较小，安全性高，具有临床推广价值。

[1]刘潇潇，练颖.血清泌乳素水平与系统性红斑狼疮临床症状及病情活动度的相关性研究[J].华西医学，2017，32（12）：1863-1866.

[2]其米，周可金，王诗钰，等.环磷酰胺联合泼尼松治疗系统性红斑狼疮患者疗效及其对血清细胞因子的影响[J].疑难病杂志，2017，16（10）：1021-1024.

[3]沈小霞.糖皮质激素联合羟氯喹治疗系统性红斑狼疮皮疹的效果观察[J].中外医学研究，2017，15（10）：107-109.

[4]许诚.不同剂量糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮的临床疗效及对骨骼的影响[J].医学综述，2017，23（6）：1238-1241，1245.

[5]严蓓，杨莉萍，黄嘉，等.糖皮质激素冲击治疗对系统性红斑狼疮患者代谢影响[J].中国药学杂志，2016，51（16）：1429-1435.

[6]唐晓玲，熊墨年，付冬莲，等.华蟾素联合白介素-2腔内注射治疗恶性胸腹水的临床观察[J].中国医学创新，2014，11（33）：51-53.

[7]刘金山.干扰素和白介素2联合免疫治疗晚期肾癌[J].医学理论与实践，2015，28（8）：1055-1056.

[8] Koreth J，Matsuoka K，Kim H T，et al.Interleukin-2 and regulatory T cells in graft-versus-host disease[J].N Engl J Med，2011，365（22）：2055-2066.

[9]杨敏，虞青，黄世恒，等.系统性红斑狼疮相关新型药物及治疗方式的研究进展[J].医学研究杂志，2016，45（8）：168-172.

[10]左淑飞，赵阴环.间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的研究进展[J].医学综述，2016，22（23）：4589-4593.

[11]吴福顺.双重膜滤过式血浆置换治疗系统性红斑狼疮近期临床疗效观察[J].中国现代药物应用，2016，10（9）：91-92.

[12] Saadoun D，Rosenzwajg M，Joly F，et al.Regulatory T-cell responses to low-dose interleukin-2 in HCV-induced vasculitis[J].N Engl J Med，2011，365（22）：2067-2077.

[13]王颖，尉晓冬，宋为民，等.系统性红斑狼疮的中医辨证分型与白介素2、白介素10的关系研究[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2005，4（2）：63-65.

[14] Rosenzwajg M，Churlaud G，Mallone R，et al.Low-dose interleukin-2 fosters adose-dependent regulatory T cell tuned milieu in T1D patients[J].J Autoimmun，2015，58：48-58.

[15] Humrich J Y，Speemayer C V，Siegert E，et al.Rapid induction of clinical remission by low-dose interleukin-2 in a patient with refractory SLE[J].Ann Rheum Dis，2015，74（4）：791-792.

[16]白峰岩，李戈，王刚，等.特发性血小板减少性紫癜患儿白介素与细胞免疫的变化研究[J].中国现代医学杂志，2016，26（13）：75-78.

[17]黄璟，周毅.肿瘤坏死因子α及其抑制剂的研究进展[J].国际口腔医学杂志，2015，42（1）：63-68.

[18]中华医学会风湿病分会.系统性红斑狼疮诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，14（5）：342-346.

[19] Humrich J Y，Morbach H，Undeutsch R，et al.Homeostatic imbalance of regulatory and effector T cells due to IL-2 deprivation amplifies murine lupus[J].Proc Natl Acad Sci USA，2010，107（1）：204-209.