抗血小板药物治疗引发上消化道出血的危险因素和临床分析

吴少航，彭　琼，甘惠中

（安徽医科大学第三附属医院，安徽 合肥 230061）

随着人口老龄化的加速，小剂量阿司匹林（LDA）等抗血小板药物被广泛应用于心脑血管事件的预防[1]。即使是极低剂量的阿司匹林（每天10毫克）也可显著降低胃黏膜前列腺素水平[2]，并造成明显的胃肠黏膜损伤和出血。我们注意到，LDA诱导的上消化道出血发生率比非阿司匹林非甾体抗炎药（NSAID）引起的上消化道出血发生率高。可能的发病机制有以下几方面：抑制环氧化酶（COX）-1：降低黏膜血流量，减少黏液和碳酸氢盐的分泌以及血小板聚集功能受损；抑制COX-2：减少血管生成，增强白细胞黏附功能；上皮损伤：酸反扩散和血小板聚集功能受损。与上消化道出血风险增加相关的可能因素（GI）包括受试者服用阿司匹林剂量及服药方式、剂型，溃疡或消化道出血史，年龄＞70岁，非阿司匹林非甾体抗炎药与COX-2选择性非甾体抗炎药同时使用，幽门螺杆菌（Hp）感染，等等。本文旨在分析本地区预防性使用抗血小板药物治疗者并发上消化道出血的临床特点以及高危因素，希望为临床提供诊疗思路及预防策略。

1　资料与方法

1.1　资料

收集2015年6月至2017年6月安徽医科大学第三附属医院有心脑血管疾病合并上消化道出血病史的住院患者102例，其中，男56例，女46例，年龄40～91岁，中位年龄69岁。

入组标准：患者入院前有呕血，柏油样便、血便或大便潜血试验（OB）阳性，内镜或出院诊断为消化道出血，既往有心脑血管疾病史。排除标准：（1）其他出血原因，如胃食管静脉曲张、血管病变、肿瘤、Mallory Weiss、凝血功能异常和自身免疫性疾病；（2）信息不完整者；（3）患者拒绝参加本研究；（4）院内出血者。

1.2　方法

根据出血前是否有阿司匹林服用史将102例患者分为对照组和服药组，对两组患者首发症状、出血前消化道症状、既往是否有消化道溃疡病史或出血史、是否存在Hp感染、内镜下出血阳性率、严重上消化道出血发生率、年龄、性别、预后、是否预防性服用质子泵抑制剂（PPI）等资料进行比较分析。对服药组严重出血与非严重出血患者的年龄、性别、是否有出血或溃疡病史、是否PCI术后、服药时长、药物剂型、是否合并Hp感染、是否预防性使用PPI等资料进行比较分析。

1.3　观察指标及疗效评价标准

1.3.1严重上消化道出血判定标准 因出血导致HB降低＞50 g/L或HB降低30～50 g/L且接受输悬浮红细胞＞2 U治疗或HCT下降＞15%，患者有血液动力学不稳定征象[3]。

1.3.2疗效评价标准 治愈：根据临床症状及辅助检查结果判断活动性出血停止、休克得以纠正、大便OB阴性；好转：临床活动性出血基本停止或仅存在少量出血，休克基本纠正、大便OB阳性[3]；未愈：经内科治疗，出血仍难以控制，病情持续恶化需要外科干预。

1.4　统计学方法

数据采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料以百分数表示，采用χ2检验。每个自变量采用单因素非条件的Logistic回归分析，在此基础上筛选有统计学意义的变量再进行多因素回归分析，以确定独立危险因素，P＜0.05表示差异有显著性。

2　结果

2.1　患者一般特征

将102例患者按是否服用阿司匹林分为对照组（39例，男20例，女19例）和服药组（63例，男36例，女27例），两组间性别比差异无显著性（χ2＝0.808，P＝0.369）；对照组年龄（67.38±2.79）岁，服药组年龄（69.74±1.70）岁，两组比较差异无显著性（t＝-0.770，P=0.444）。将服药组患者依消化道出血程度分为严重出血组（36例，男21例，女15例）及非严重出血组（27例，男15例，女12例），两组性别差异无显著性（χ2=0.049，P＝0.825），但年龄有显著性差异（P=0.039），提示出血程度与性别无明显相关性，但与年龄显著相关，高龄可能是抗血小板药物治疗导致严重上消化道出血乃至致残、致死的高危因素。

2.2　服药组非条件Logistic回归分析结果

对患者年龄、性别、临床症状、出血方式、既往是否有消化道溃疡病史或出血史、是否合并Hp感染、内镜下表现等15个因素赋值，将其作为协变量进行单因素以及多因素回归分析，将上消化道出血作为因变量，α入=0.05，α出＝0.10，分类标准值为0.5。结果表明，使用抗凝药物史（OR=4.299）及消化道出血史（OR=4.540）是服用阿司匹林引发上消化道出血的独立危险因素，年龄、消化道溃疡史、Hp感染等因素在两组间差异无显著性（见表 1、2）。

表1　抗血小板药物治疗引发上消化道出血的单因素分析

表2　抗血小板药物治疗引发上消化道出血的多因素分析

2.3　服药组严重出血患者再次非条件Logistic回归分析结果

以纳入患者的15个因素作为协变量进行单因素及多因素回归分析，α入=0.05，α出＝0.10，分类标准值为0.5。结果表明，年龄（OR=2.616）及Hp感染（OR=3.120）是服药组严重出血的独立危险因素（见表 3、4）。

2.4　治疗效果及预防

102例患者均使用PPI进行抑酸治疗，服药组同时停用阿司匹林及其他抗凝药物。对照组和服药组在院治愈率分别为56.9%、71.6%（P=0.052），病情好转率为 40.0%、25.5%（P=0.048），未愈率（包括在院期间死亡及内科治疗效果不佳转外科介入治疗）为3.1%、2.9%（P=0.96）。统计发现，服用阿司匹林期间规律服用PPI预防上消化道出血患者的比例随年龄的增加逐渐降低，65岁以下者为 10.1%，65～74岁为 9.5%，75～84岁为2.9%，85岁及以上者为2.7%。

3　讨论

本次研究通过Logistic回归模型分析年龄、性别、饮酒史、吸烟史、Hp感染、消化道溃疡史及联合用药等因素是否为本地区上消化道出血的危险因素，而使用抗凝药物、消化道出血史为高危因素这一结论与相关文献报道一致。通过对服药组合并严重出血的研究提示，高龄、Hp感染是服用小剂量阿司匹林引发严重上消化道出血的独立高危因素，对今后高龄患者的预防及治疗提供了诊疗思路。

表3　抗血小板药物治疗引发严重上消化道出血的单因素分析

表4　抗血小板药物治疗引发严重上消化道出血的多因素分析

心脑血管疾病患者使用抗血小板药物有一定的上消化道出血风险，且目前的研究绝大部分集中于小于75岁患者[4]，本研究受限于观察周期及样本量，与大多数随机临床试验的研究结果相同，即仅显示抗血小板药物在2～4年的观察期内的作用，对长期获益与风险缺乏相关数据，尤其是在75岁以上老年患者中，上消化道出血是长期抗血小板治疗的严重并发症，但以往国内外临床试验显示致死率较低（研究主要集中在小于75岁患者人群），并认为长期使用不会使致残率升高。但本次实验发现，严重出血事件的发生风险随年龄增长显著增加。近期The Lancet进行的一项临床实验提示，75岁以上人群接受抗血小板药物治疗时需更密切地关注其出血风险，该研究纳入人群为2002—2012年发生TIA、卒中及心梗后抗血小板药物治疗且未规律服用质子泵抑制剂者，随访至2013年，纳入的3 155例患者中50%为75岁及以上者。与75岁及以下患者相比，75岁以上患者发生严重出血事件的风险比（HR）为3.01，且追踪远期预后发现致残或致死风险增加超过10倍。这一结果表明，临床上老年人长期接受抗血小板药物治疗发生严重出血事件的风险较年轻患者更高，且发生致残性或致死性上消化道出血的风险也更高。相关国内外文献提示：超过一半的严重出血者为75岁及以上人群的上消化道出血，但通过规律使用PPI预防该并发症的人数较少。临床医生对于质子泵抑制剂在抗血小板、抗凝治疗中的使用认识不够，可能是因为低估了此类药物与上消化道出血的关系，因此临床上应该更加重视高龄人群的出血风险，鼓励联合使用PPI，有幽门螺杆菌感染者需尽早行根除Hp的抗菌治疗。

总而言之，在评估口服抗凝药物的收益及风险时可以使用HASBLED评分表帮助我们判断，但对于长期使用抗血小板药物的患者却没有类似评价体系，且老年房颤患者使用小剂量阿司匹林可能存在与使用华法林相似的出血风险，提示我们高龄患者（＞75岁）每3～5年应进行长期使用抗血小板药物治疗的风险—收益评估，联合使用抗凝药物亦可增加出血风险，故高龄患者需使用PPI预防严重上消化道出血的发生。

参考文献：

[1]李芳，王峥，成静，等．老年患者服用小剂量肠溶阿司匹林的不良反应和有效性分析[J]．中华老年心血管疾病杂志，2012，14（1）：38－40．

[2]郑义．老年上消化道出血与服用小剂量阿司匹林的关系[J]．中国老年学杂志，2013，33（16）：4044-4045．

[3]Lauer M S，Clinical practice.Aspirin for primary preventionof coronary events[J]．N Engl J Med，2002（346）：1468-1474.

[4]Lanas A，Scheiman J.Low-dose aspirin and upper gastrointestinal damag：epidemiology，prevention and treatment[J]．Curr Med Res Opin，2007（23）：163-173.