依折麦布联合瑞舒伐他汀治疗糖尿病并发高脂血症的疗效观察

王 芳（成都药材供应站，四川成都610017）

糖尿病全球发病率逐年升高，是目前危害人类健康的主要疾病之一。据流行病学调查，目前我国糖尿病的发病率为11.6%，其中多数为2型糖尿病[1]。糖尿病可造成脂代谢、糖代谢机制紊乱，极易引发高脂血症，是促进冠心病和脑动脉硬化发生的重要因素之一[2]。由此可见，2型糖尿病患者在控制血糖的同时加强对高脂血症的治疗可以阻止或延缓动脉粥样硬化的发生和发展，从而达到延缓或减少心、脑、肾血管病变的发生和发展。

目前主张对糖尿病患者进行积极降脂治疗。美国糖尿病协会（ADA）于2017年新颁布的糖尿病诊断标准中提出，对于无其他心血管危险因素的40～75岁糖尿病患者，考虑在生活方式干预的基础上使用中等强度的他汀类药物治疗，而针对有其他心血管危险因素的40～75岁糖尿病患者，考虑在生活方式干预的基础上使用高强度的他汀类药物治疗[3]。但他汀类药物降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的效果不具有线性量效关系，即使用药剂量增加1倍，其调脂疗效仅在原有基础上增加约6%[4]。同时又有研究显示，他汀类药物治疗可能诱导新的糖尿病发生，大剂量他汀类药物在减少主要心血管终点事件的同时，其不良反应的发生率也显著增加，在一定程度上限制了其临床应用[5]。对于患已有糖尿病的患者，应用大剂量高强度他汀类药物进行降脂治疗需要权衡其利弊。目前，临床正积极寻找其他降脂的药物与他汀类联用，以期更安全合理进行降脂治疗。依折麦布（EZT）作为胆固醇吸收抑制剂，与他汀类药物联用可以针对体内2种胆固醇主要来源——产生和吸收环节，同时发挥更强的抑制作用，这种联合应用为降脂治疗提供了新的途径。目前，针对糖尿病并发高脂血症患者的相关研究报道主要是中强度瑞舒伐他汀（RSV）（10 mg/d）单用或与 EZT 联用的疗效观察[6-8]，尚无RSV与EZT联用与高强度RSV（20 mg/d）单用的疗效比较。而针对他汀治疗后血脂仍未达标的2型糖尿病患者，是进一步增加他汀类药物治疗剂量还是采用他汀类药物联用EZT治疗，目前尚缺乏相关临床研究。因此，作者设计试验，观察并比较了EZT联合中强度RSV与单用中强度RSV或单用高强度RSV对糖尿病并发高脂血症患者的降脂效果及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年10月至2016年12月本站门诊或住院患者收治的2型糖尿病并发高脂血症患者78例，其中男42例，女36例；年龄40～75岁，平均（57.3±10.4）岁。纳入标准：（1）糖尿病的诊断符合 ADA的糖尿病诊断标准[3]；（2）高脂血症诊断符合《中国成人血脂异常防治指南》的相关标准[9]；（3）入院前4周内未服用他汀类及EZT等调脂药。排除标准：（1）1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊类型的糖尿病患者；（2）有他汀类药物过敏史患者。将入选患者随机分为中强度他汀组、高强度他汀组和联合用药组三组，每组26例。三组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经伦理委员会批准，所有患者均签署了知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 入院后，所有患者均给予基础治疗，包括饮食控制及应用降糖药物处理。在此基础上，中强度他汀组给予RSV（阿斯利康公司）10 mg，口服，每天1次；高强度他汀组给予RSV 20 mg，口服，每天1次；联合用药组给予EZT（先灵葆雅公司）10 mg，口服，每天1次，RSV 10 mg，口服，每天1次。三组均连续给药12周。

1.2.2 观察指标 观察治疗前后三组的血糖指标[空腹血糖（FPG）、餐后 2 h血糖（2hPG）]、血脂指标[LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）及总胆固醇（TC）]及肝肾功能指标[谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和肌酸激酶（CK）]。观察2组治疗后的不良反应发生情况。当转氨酶大于正常上限3倍、CK大于正常上限5倍时终止试验，有肌病者及时报告并随访。

1.2.3 评价标准 依据《心血管药物临床试验评价方法的建议》[10]评估患者临床治疗效果。显效：患者TC下降幅度大于20%，HDL-C升高大于0.26 mmol/L；有效：患者TC下降幅度10%～20%，HDL-C升高0.10～0.26 mmol/L；无效：患者血脂水平未改善。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0软件对数据进行统计学分析。计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验；计量资料以表示，三组间数据分析采用方差分析，随后行LSD-t检验进行两两比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组患者临床疗效比较 经过12周的治疗后，联合用药组患者治疗总有效率略高于高强度他汀组，差异无统计学意义（P＞0.05）；联合用药组患者治疗总有效率显著优于中强度他汀组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 三组患者临床疗效比较

2.2 三组患者治疗前后血糖及血脂水平比较 治疗前，三组患者血糖和血脂水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，三组患者血糖和血脂水平均较治疗前明显改善，其中联合组血脂水平改善最明显，中强度他汀组及高强度他汀组TC、LDL-C水平改善情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 三组患者治疗前后血糖和血脂水平比较（±s，mmol/L）

表2 三组患者治疗前后血糖和血脂水平比较（±s，mmol/L）

注：与治疗前时间，aP＜0.05；与中强度他汀组比较，bP＜0.05；与高强度他汀组比较，cP＜0.05

组别中强度他汀组高强度他汀组联合用药组时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后TC 6.38±1.31 4.75±1.23a 6.34±1.26 3.75±1.07ab 6.36±1.29 3.37±1.12abc TG 2.55±0.48 1.64±0.45a 2.54±0.47 1.41±0.38a 2.56±0.51 1.39±0.42a LDL-C 4.38±1.25 3.45±1.09a 4.39±1.14 2.46±0.76ab 4.38±1.21 2.18±0.84abc HDL-C 0.77±0.23 0.79±0.24 0.76±0.21 0.80±0.27 0.76±0.21 0.81±0.24 FPG 6.98±0.84 6.13±0.74a 7.01±0.89 6.15±0.78a 7.03±0.95 6.16±0.72a 2hPG 10.17±2.14 8.75±1.66a 10.21±2.43 8.57±1.59a 10.21±2.31 8.54±1.78a

2.3 三组治疗前后肝肾功能变化情况 三组治疗前后ALT、AST和CK水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 3。

表3 三组治疗前后肝肾功能变化情况比较（±s，U/L）

表3 三组治疗前后肝肾功能变化情况比较（±s，U/L）

组别中强度他汀组高强度他汀组联合用药组时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后ALT 25.34±2.84 24.87±2.73 24.76±2.59 24.66±2.23 25.76±2.78 25.66±2.31 AST 23.71±2.47 23.41±2.38 23.53±2.48 23.64±2.44 23.64±2.37 23.87±2.39 CK 129.39±14.13 131.26±11.78 130.37±11.29 132.45±13.47 131.46±11.31 132.37±13.14

2.4 三组患者不良反应发生情况比较 三组患者均有不良反应发生，但均可耐受，在治疗过程中无一例因不良反应退出。中强度他汀组出现1例胃肠道反应，1例肌痛和1例头痛；高强度他汀组出现3例肌痛，1例乏力和1例头痛；联合用药组出现1例皮肤瘙痒，1例肌痛。高强度他汀组肌痛不良反应发生率（11.54%）高于其余两组（3.85%、3.85%），差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

2型糖尿病患者由于胰岛β细胞功能缺陷、胰岛素相对缺乏或胰岛素抵抗，出现糖代谢紊乱，从而使血糖升高。而糖尿病本身除了糖代谢紊乱外，还伴随有脂肪、蛋白质和水、电解质的紊乱，因而进一步导致脂蛋白脂酶、卵磷脂胆固醇转酰酶等活性降低，肝脂酶活性升高，出现血脂异常[2]。有研究显示，即使是在相同心血管疾病的危险因素情况下，2型糖尿病患者心血管疾病并发症的发生率和病死率较非糖尿病患者高2～4倍。而高TC、TG和LDL-C在心血管疾病的进程中都是重要的预测指标[3]。而糖尿病患者无论是否并发冠心病或存在并发冠心病危险因素，脂质代谢的紊乱得到改善后，均可以降低及延缓心血管疾病的发生发展，因此，从长期预后的角度来看，血脂异常达到治疗标准时，就应早期接受药物调脂治疗[9]。

血浆中的胆固醇是血脂的主要成分，其来源主要有2条途径，一条途径是肠道吸收，另一条途径是外周组织和肝脏合成。RSV作为新一代他汀类药物，具有用量较少、调脂作用较强的优势[10]。目前，10 mg/d RSV即可达到中等强度的降脂效果，而20 mg/d RSV即可达到高强度的降脂效果。RSV属于水溶性他汀类药物，具有不易在体内产生蓄积，而仅少量经CYP酶系代谢，药物相互作用较小等特点，目前广泛应用于临床[11]。EZT作为一种新型的胆固醇选择性吸收的抑制药物，其作用机制是阻断脂质在肠道的吸收，这与其他的调脂药物不同，二者联用可以从吸收和合成2条途径双重阻断，协同发挥作用[12]。此外，EZT几乎不经细胞色素酶代谢，很少与其他药物相互影响，有良好的安全性和耐受性。

在已有研究中，大多是在相同RSV剂量的情况下联用EZT，比较治疗效果[6-8]。但针对他汀治疗后血脂仍未达标的2型糖尿病合并高脂血症的患者，无论是进一步增加他汀治疗剂量还是他汀联用EZT治疗目前尚缺乏相关临床研究。因此，本研究在观察RSV相同剂量单用或与EZT联用的同时，还进一步观察了RSV与EZT联用与大剂量RSV单用的疗效和安全性比较；结果显示，10 mg RSV与10 mg EZT联用疗效优于10 mg RSV 单用，差异有统计学意义（P＜0.05），而与20 mg RSV疗效相当，甚至更优，不良反应更少，安全性更高。

综上所述，针对2型糖尿病合并高脂血症的患者，RSV联用EZT治疗的疗效显著优于中强度RSV，略优于高强度RSV，但不良反应发生率显著低于高强度RSV，提示与单用RSV相比，EZT联合RSV更适用于2型糖尿病合并高脂血症的患者。

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