甲氨蝶呤全身用药治疗输卵管妊娠不同给药次数对卵巢储备功能的影响

易灵 胡庆兰 崔艳萍 黄文静 刘艳红

【摘要】 目的：研究甲氨蝶呤（MTX）全身用藥是否损伤输卵管妊娠患者的卵巢储备功能，以及一次给药与两次给药方式治疗异位妊娠后的卵巢储备功能的变化。方法：选取2015年12月-2017年4月本院因输卵管妊娠实施保守治疗的患者101例并追踪随访。根据治疗方式不同将其分为保守治疗一次给药组（A组）50例和两次给药组（B组）51例。比较两组药物治疗的毒副作用及治疗前和治疗后6个月的血抗苗勒管激素（AMH）、性激素（FSH、E2）水平。结果：治疗后，两组AMH值均低于治疗前（t=3.173、7.123，P<0.01），但B组AMH值下降得更多，两组AMH差值比较差异有统计学意义（P<0.05）；A组发生白细胞（WBC）下降、谷丙转氨酶（ALT）升高例数均少于B组（P<0.05），两组其他毒副作用发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗前、后，两组FSH、E2水平比较差异均无统计学意义（P>0.05），且两组治疗前后的FSH差值、E2差值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：MTX全身治疗会部分影响卵巢储备功能，两次给药比一次给药对卵巢储备功能影响更大，高龄孕妇可及早选择腹腔镜手术，尽量避免两次给药。

【关键词】 输卵管妊娠； 甲氨蝶呤； 卵巢储备功能

【Abstract】 Objective：To study whether methotrexate（MTX） whole body medication can damage ovarian reserve function in patients with tubal pregnancy，and the ovarian reserve function after one time administration and two times administration of ectopic pregnancy.Method：A total of 101 patients who were treated with conservative treatment for tubal pregnancy from December 2015 to April 2017 were selected and followed up.According to the different methods of treatment，they were divided into 50 cases of conservative treatment group（group A） and 51 cases of two time administration group（group B）.The toxic and side effects of two groups were compared，and the levels of blood anti Mullerian hormone（AMH） and sex hormones（FSH，E2） were observed before and 6 months after treatment.Result：After treatment，AMH values of two groups were all lower than those of before treatment（t=3.173，7.123，P<0.01），but AMH values in group B decreased more，D-value of AMH in two groups were compared，the difference was statistically significant（P<0.05）.The number of white blood cell（WBC） decreased and glutamic pyruvic transaminase（ALT） increased in group A were less than those of group B（P<0.05），and the incidence of other toxic and side effects were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Before and after treatment，the levels of FSH and E2 in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05），and D-value of FSH and E2 in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：MTX whole body medication will partly affect the ovarian reserve function，and two time administration has greater impact on ovarian reserve function than once administration，so elderly pregnant women can choose laparoscopic operation as early as possible，and avoid two times of administration.

【Key words】 Tubal pregnancy； Methotrexate； Ovarian reserve function

First-authors address：Maternal and Child Health Care Hospital of Qingyuan，Qingyuan 511500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.05.026

在异位妊娠的保守治疗中，甲氨蝶呤（MTX）药物杀胚是随诊可靠患者的一线治疗方案，但是年龄>35岁的高龄孕妇极其关注自己的卵巢功能，担心MTX对卵巢储备功能造成损害，甚至部分患者因此拒绝MTX保守治疗，增加了手术率[1]。本文主要探讨在输卵管妊娠的治疗中，MTX全身用药是否损伤了输卵管妊娠患者的卵巢储备功能，以及一次给药与两次给药治疗异位妊娠后的卵巢储备功能的变化。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般資料 选取2015年12月-2017年4月本院因输卵管妊娠实施保守治疗的患者101例（共治疗患者114例，药物治疗失败13例未纳入统计，药物治疗有效率为88.60%），平均年龄（28.3±5.4）岁。纳入标准：诊断为输卵管妊娠的患者。排除标准：诊断为卵巢妊娠；曾行输卵管、卵巢、子宫切除手术患者；曾有卵巢囊肿、肿瘤等手术、肿瘤放化疗、多囊卵巢综合征（PCOS）等病史的患者；血人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）值较高、包块直径大、严重休克的患者；血流动力学不稳定，行开腹、腹腔镜开窗取胚手术或行输卵管切除的异位妊娠患者。患者及家属均对本研究知情同意，且本研究已经院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 分组 入院询问病史、检查经阴道彩超、血β-hCG、抗苗勒管激素（AMH）等。按照第8版《妇产科学》异位妊娠分类治疗原则进行临床处理[2]，并根据治疗方式不同将其分组随访，分为保守治疗一次给药组（A组）和两次给药组（B组）。

1.2.2 临床处理 对有腹腔内出血征象、诊断不明确、异位妊娠有进展、随诊不可靠、药物治疗禁忌证者采用手术治疗。病情稳定者，无药物治疗禁忌证、输卵管妊娠未发生破裂、妊娠囊直径≤4 cm、血β-hCG<2 000 IU/L、无明显内出血的患者采用MTX化学药物治疗。第一次给药按照50 mg/m2 MTX单次给药，治疗后的第4天复查血β-hCG，如下降良好，第7天临床随访观察单次给药法的疗效，比较第4～7天血β-hCG水平是否降低至少15%；如血β-hCG水平未能降低，治疗的第5天进行第2次给药，观察再次治疗后第8～12天血β-hCG水平是否降低至少15%。如两次治疗后均未能下降15%，改行腹腔镜手术治疗[3]。对血β-hCG下降良好、包块无增大的患者，治疗后需监测至血β-hCG值连续2次阴性为止[4]。

1.3 观察指标及判定标准 采用美国国立癌症研究所常见毒性判定标准（NCI-CTCAE）4.0评价经MTX治疗后1周的毒副反应，本研究纳入的主要毒性指标：（1）骨髓抑制毒性：白细胞（WBC）、血红蛋白（HGB）、血小板（PLT）；（2）肝脏毒性：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）；（3）肾脏毒性：肌酐（Cr）[5]。口腔溃疡，胃肠道反应等观察性指标未列入统计分析。确诊后至治疗输卵管妊娠前，检测患者静脉血AMH、水平性激素水平，性激素水平指标包括卵泡刺激素（FSH）和雌二醇（E2）；治疗结束后6个月于患者月经的第2～3天检测血AMH、FSH和E2。AMH试剂盒为广州康润生产，检测方法为ELISA。

1.4 统计学处理 使用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基础资料比较 本研究纳入患者中，A组50例，B组51例。两组患者治疗前检查血常规、肝肾功能均正常。两组治疗前年龄、血β-hCG、异位妊娠包块最大直径比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。异位妊娠保守治疗失败改行手术治疗中，A组治疗失败率13.79%（8/58），高于B组的8.93%（5/56），但比较差异无统计学意义（ 字2=0.677，P=0.414）。

2.2 两组药物毒副作用比较 A组发生WBC下降、ALT升高例数均少于B组（P<0.05），两组其他毒副作用发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。两组经对症治疗后均未发生Ⅲ度以上骨髓抑制，无尿毒症、肝功能严重损害病例发生。

2.3 两组治疗前后AMH水平比较 治疗前、后，两组AMH值比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组AMH值均低于治疗前（t=3.173、7.123，P<0.01），但B组AMH值下降得更多，两组AMH差值比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后FSH、E2水平比较 治疗前、后，两组FSH、E2水平比较差异均无统计学意义（P>0.05），且两组治疗前后的FSH差值、E2差值比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

3 讨论

MTX是一种影响女性生育功能的低危化疗药物，其化学结构与叶酸类似，竞争性抑制细胞中二氢叶酸还原酶的活性，使二氢叶酸还原为四氢叶酸受阻，主要使脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，造成DNA合成障碍[6]。MTX主要作用于快速增殖的肿瘤细胞和更新快的生殖细胞，常见的毒副反应有皮肤黏膜损伤、骨髓抑制，还可见胃肠道反应和肝肾毒性[7]。Sowter等[8]的临床随机试验中证实MTX保守治疗异位妊娠的效果与手术相当，最大样本的研究发现其总体有效率为90.7%（507/559）。在手术后局部应用MTX预防持续性异位妊娠已经被很多研究证实是有效的[9-10]。但2016年的英国皇家妇产科医师学院（RCOG）联合早期妊娠协会（AEPU）发布的异位妊娠诊断和管理指南，尚不能确定MTX局部用药还是全身用药哪个效果更佳[11]，因此全身治疗的药物影响还有待研究。本文主要研究MTX全身用药对于卵巢储备功能的影响，结果显示，治疗后，两组AMH值均低于治疗前（P<0.01），但两组FSH、E2水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。而AMH值是反映卵巢储备功能的敏感指标，其比FSH、E2能更早地反应卵巢储备功能的下降情况[12]，结果证明MTX全身化疗不足以引起卵巢储备功能的全面下降，但会对卵巢储备功能造成一定影响。

目前对MTX的临床给药方式和次数尚有争议[13]。MTX全身给药方案有：单次给药法；两次给药法；少用的固定时间点多次给药法。单次给药方案使用时间最长、应用最广泛，被认为同固定时间点多次给药方案一样有效[14]，而且不需四氢叶酸解毒，减少了副作用。但单次给药的成功率为65%～95%，其中有3%～27%的患者需要二次给药，研究发现，两次给药方案的治疗成功率可达90.5%[15-16]。最常用的单次和两次给药法对卵巢储备功能的影响是否有区别是本研究的关注点，结果显示，A组发生WBC下降、ALT升高例数均少于

B组（P<0.05）；治疗后B组AMH值下降得更多，兩组AMH差值比较差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗前后的FSH差值、E2差值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。但是AMH能更敏感地反映卵巢储备功能的下降。因此本研究认为MTX两次治疗的确对卵巢储备功能的影响更大，如果延长随访时间可能会观察到两次给药组患者的卵巢储备功能明显减低[17]。

在药物保守治疗异位妊娠的过程中，治疗前一定要再次复查血β-hCG，如上升太快，注意排除合并宫内妊娠，保守治疗的第4天如果血β-hCG较治疗前下降，则MTX药物治疗成功率大[18-19]，因此本研究关注第一次给药后的第4天血β-hCG值下降情况，B组也是在发现血β-hCG值未下降15%后进行二次给药的，并且在二次给药后观察第8～12天hCG水平是否降低。本研究结果显示，治疗后B组AMH值下降得更多，且对于高龄孕妇则不排除远期对卵巢储备功能的影响，因此建议高龄孕妇可不选择二次给药，较早选择腹腔镜开窗取胚手术治疗。虽然高龄患者在治疗后，希望尽早再次妊娠，但在MTX治疗后仍建议患者3个月后再尝试怀孕[20]。

综上所述，MTX全身治疗会部分影响异位妊娠患者卵巢储备功能，两次给药比一次给药对卵巢储备功能影响更大，高龄孕妇如果希望最大限度地保护卵巢储备功能，可及早选择腹腔镜手术，尽量避免两次给药。

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