重组人血管内皮抑制素联合顺铂腹腔灌注治疗卵巢癌腹腔积液的临床观察

孙轶 郑召鹏 夏婷婷 张汉群 鲁亮 杨飞月 吴莉 陈燕平 李杭

【摘要】 目的：探讨重组人血管内皮抑制素联合顺铂腹腔灌注治疗卵巢癌的近期疗效、毒副反应及患者的耐受性。方法：52例卵巢癌合并腹腔积液患者采用随机数字表法分为试验组和对照组，试验组30例，对照组22例；3例患者失访（其中试验组2例，对照组1例），5例患者未完成治疗计划（试验组4例，对照组1例）。试验组采用方案：重组人血管内皮抑制素（60 mg第1、8、15天）联合顺铂（75 mg/m2第1天） 腔内灌注同时紫杉醇（135 mg/m2第1天）静脉输注。对照组采用方案：紫杉醇（135 mg/m2第1天）静脉输注同时顺铂（75 mg/m2第1天）腔内灌注。两组均治疗6个周期。结果：两组近期有效率：试验组为87.5%，对照组为50.0%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；但在窦性心动过速、Ⅱ～Ⅲ级腹痛和Ⅱ～Ⅲ级肝功能损害方面，试验组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），白细胞减少、血红蛋白减少及恶心呕吐等发生率两组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：重组人血管内皮抑制素联合顺铂腹腔灌注治疗卵巢癌腹腔积液的近期疗效肯定、安全性高，患者的耐受性好。

【关键词】 重组人血管内皮抑制素； 卵巢癌； 紫杉醇； 顺铂； 腹腔灌注

【Abstract】 Objective：To investigate the recent efficacy，toxicity and tolerance of Recombinant Human Endostatin combined with Cisplatin peritoneal perfusion in the treatment of malignant ascites of ovarian cancer.Method：A total of 52 patients with malignant ascites of ovarian cancer were divided into the experimental group（n=30） and the control group（n=22） by randomization method.Three patients lost their follow-up（2 cases in the experimental group，1 case in the control group），and 5 patients did not complete the treatment plan（4 cases in the experimental group and 1 case in the control group）.The experimental group adopted Recombinant Human Vascular Endostatin（60 mg，d1，d8，d15） combined with Cisplatin（75 mg/m2，d1） peritoneal perfusion and Paclitaxel（135 mg/m2，d1） intravenous infusion.The control group given Paclitaxel（135 mg/m2，d1） intravenous infusion，Cisplatin （75 mg/m2 d1） peritoneal perfusion.Two groups were both given 6 cycles.Result：The recently effective rate of the experimental group was 87.5%，and the control group was 50.0%，and the difference was statistically significant（P<0.05）.But in sinus tachycardia，Ⅱ-Ⅲ grade abdominal pain and Ⅱ-Ⅲ grade liver function damage，the experimental group were higher than those of the control group（P<0.05），white blood cells reduce，hemoglobin and the incidence of nausea and vomiting，real differences between two groups had no statistical significance（P>0.05）.Conclusion：The recent efficacy and safety of Recombinant Human Endostatin combined Cisplatin peritoneal perfusion in the treatment of malignant ascites of ovarian cancer are high，and the patients lerance is good.

【Key words】 Recombinant Human Endostatin； Ovarian cancer； Paclitaxel； Cisplatin； Peritoneal perfusion

First-authors address：Guizhou Provincial Peoples Hospital，Guiyang 550002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.05.010

卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率僅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。但卵巢上皮癌死亡率却占各类妇科肿瘤的首位[1]，对妇女生命造成严重威胁。由于卵巢的胚胎发育、组织解剖及内分泌功能较复杂，早期症状不典型，术前鉴别卵巢肿瘤的组织类型及良恶性相当困难。卵巢恶性肿瘤中以上皮癌最多见，其次是恶性生殖细胞肿瘤。卵巢上皮癌患者手术中发现肿瘤局限于卵巢的仅占30%，大多数已扩散到子宫、双侧附件、大网膜及盆腔各器官，所以在早期诊断上是一大难题。有研究显示，约有1/3的卵巢癌同时合并腹腔积液，且晚期卵巢癌合并腹腔积液难以治疗与控制，合并发生腹痛腹胀、胃肠功能紊乱、呼吸困难或心动过速等，对治疗及预后造成影响，已成为肿瘤科面临的难题之一[2]。本研究通过重组人血管内皮抑制素联合顺铂腹腔灌注同时紫杉醇静脉输注治疗卵巢癌腹腔积液，比较两组近期疗效、毒副反应和患者的耐受性情况。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年10月1日-2017年6月1日贵州省人民医院肿瘤科经病理科组织学或细胞学证实为卵巢癌伴腹腔积液患者共52例。采用随机数字表法分为试验组（n=30）和对照组（n=22），8例患者入组后放弃治疗。均未经过化疗、放疗或生物治疗，预计生存期在3个月以上；卡氏（KPS）评分≥70分。患有严重急性感染，且未被控制或有化脓性和慢性感染伤口迁延不愈者、慢性乙型肝炎活动期、活动性肺结核、梅毒爆发期和艾滋病等；原有严重心脏病者，包括：充血性心力衰竭，不能控制的高危心律失常，不稳定型心绞痛，心肌梗死，重度心瓣膜疾病以及顽固性高血压；患有不易控制的神经，精神疾病或精神障碍，依从性差，不能配合和叙述治疗反应者，原发性脑瘤或中枢神经转移瘤病情未控制，具有明显颅内高压征或神经精神症状者。本研究经医院伦理委员会批准，向患者告知，自愿参加，并签知情同意书。

1.2 方法 试验组：重组人血管内皮抑制素注射液（生产厂家：山东先声麦得津生物制药有限公司，国药准字：S20050088）60 mg第1、8、15天腹腔灌注+顺铂[生产厂家：齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字：7H1320358]75 mg/m2第1天腹腔灌注+紫杉醇（厂家：扬子江药业集团有限公司 国药准字：H20058719）135 mg/m2第1天静脉滴注；对照组采用顺铂75 mg/m2第1天腹腔灌注+紫杉醇135 mg/m2第1天静脉滴注。共6个周期，治疗结束后随访3个月。

1.3 观察指标与判断标准 （1）ELISA法测定血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），于治疗前1 d及每周期化疗后第1、8、15天采集腹腔积液3 mL，标本采集后离心15 min，1000 r/min，取上清液-20 ℃保存待检。检测过程严格按试剂盒流程进行。（2）在B超下定位后行腹腔穿刺置单腔中心静脉导管引流腹腔积液，每次腹腔灌注药物后需关闭引流24～48 h以上。每周期化疗结束复查腹部B超，了解腹腔积液情况。治疗前、治疗中、治疗后1个月每位患者均行体格检查、胸部和腹部CT、腹腔积液B超。化疗期间，每周查血常规，每2周查肝肾功能、电解质。密切观察肿瘤消退情况、骨髓抑制、胃肠道反应、大小便情况及患者对化疗耐受情况，详细记录化疗期间的毒副反应。化疗毒副反应采用WHO（1981）抗癌药物毒性反应分级标准[3]。疗效按照WHO通用评价标准[4]：完全缓解（complete response，CR）为腹腔积液完全消失，并持续4周上；部分缓解（patial response，PR）为腹腔积液减少>50%，持续4周以上；稳定（stabal disease，SD）为腹腔积液减少<50%或增加<25%；进展（progressive disease，PD）为腹腔积液增加>25%。有效（response rate，RR）=CR+PR。

1.4 统计学处理 将所有患者的资料输入计算机，采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P<0.05為差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 2015年10月1日-2017年6月1日贵州省人民医院肿瘤科经病理科组织学或细胞学证实为卵巢癌伴腹腔积液患者共52例，44例患者均完成治疗及随访，3例患者失访（其中试验组2例，对照组1例），5例患者未完成治疗计划（试验组4例，对照组1例）。其中试验组24例患者，平均年龄为（55.6±3.2）岁；病理分型：浆液性肿瘤18例，黏液性肿瘤6例；KPS评分：70分18例，80分4例，90分2例；对照组20例患者，平均年龄为（56.1±2.7）岁；病理分型：浆液性16例，黏液性4例；KPS评分：70分15例，80分3例，90分2例。两组年龄、病理分型、KPS评分等方面比较，差异均无统计学意义，具有可比性（P>0.05）。

2.2 近期疗效 本研究44例患者全部按计划完成治疗及随访，治疗前及治疗结束后1个月行体格检查、胸部CT、腹部CT及腹腔积液B超等资料作对比分析，治疗结束后随访3个月作为近期疗效评价标准。试验组有效率为87.5%，对照组为50.0%，两组比较差异有统计学意义（ 字2=7.370，P=0.007），见表1。试验组治疗后腹腔积液VEGF较治疗前明显降低（P<0.05），与对照组相比差异有统计学意义（P<0.05），而对照组VEGF治疗前后比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 毒副反应 试验组Ⅱ～Ⅲ级肝功能损害、Ⅱ～Ⅲ级腹痛和窦性心动过速均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组恶心呕吐、白细胞减少和恶心呕吐比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

卵巢癌是临床常见的妇科恶性肿瘤之一，由于该病早期症状不明显，患者就诊时已发展为晚期，需要接受化疗治疗。近年来，临床多以铂类为基础的联合化疗模式作为卵巢癌的主要治疗方案，尽管初始治疗的总有效率高达70%～80%，但多数患者会在治疗后2年内复发，且复发性卵巢癌多表现出对化疗药物的耐药性升高[5]。初次约1/3卵巢上皮癌患者伴有恶性腹腔积液且很难控制，合并腹腔积液的卵巢癌易出现盆、腹腔种植性播散，增加手术难度及肠梗阻风险，影响患者预后[6]。目前认为，腹腔积液的产生机制主要有以下两个方面：（1）肿瘤细胞阻塞了淋巴管，提高淋巴管内流体静压，使淋巴液吸收回流受阻，而导致水和蛋白质等吸收障碍，潴留于浆膜腔。（2）恶性肿瘤细胞通过分泌VEGF、MMPs等细胞因子，诱导肿瘤新生血管的形成，增加毛细血管网的渗透面积，同时增加毛细血管网的通透性，促进恶性积液的生成[7]。已有的研究表明，在恶性腹腔积液的形成机制中，VEGF起着至关重要的作用[8]。VEGF能促进肿瘤新生血管生成及血管通透性增高，导致浆膜腔积液增多，实验表明其导致血管通透性增加的作用比组胺高50 000倍。Verheul等[9]研究发现，恶性浆膜腔积液中VEGF浓度异常升高，拮抗VEGF生成可以减少浆膜腔积液的产生。因此，降低VEGF的表达、抑制新生血管的生成，对有效控制腹腔积液尤为重要。

重组人血管内皮抑制素为我国自主研发，它能够有效地抑制肿瘤血管的生成，抑制血管内皮细胞生长、转移及附着，使得血管内皮细胞凋亡的速度加快，致使肿瘤血管退化，肿瘤营养供给途径被切断，进而发挥抑制肿瘤生长及转移的作用；同时具有较好的安全性，且重组人血管内皮抑制素联合化疗不会明显增加不良反应[10]。魏红梅等[11]应用S180和H22细胞系建立小鼠腹水瘤模型，发现与生理盐水对照组相比，重组人血管内皮抑制素每日给药组小鼠腹水肿瘤细胞数和红细胞数明显减低，同时能明显降低腹腔积液体积和腹膜渗透性，并能减少小鼠腹腔脏器的种植转移，延长小鼠生存期，认为重组人血管内皮抑制素腹腔内连续应用为最佳用药模式。而且另一项小鼠H22腹水瘤实验研究显示，与空白对照组比较，重组人血管内皮抑制素组、顺铂组、重组人血管内皮抑制素联合顺铂组均能减少荷瘤小鼠腹腔积液的体积、肿瘤细胞数和红细胞数，延長荷瘤小鼠的生存时间[12]。在上述指标中，重组人血管内皮抑制素联合顺铂组与重组人血管内皮抑制素组和顺铂组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；重组人血管内皮抑制素联合顺铂组小鼠腹腔积液中肿瘤细胞的凋亡率显著高于重组人血管内皮抑制素组和对照组（P<0.05），但与顺铂组比较差异无统计学意义（P>0.05）；重组人血管内皮抑制素联合顺铂组小鼠的腹膜渗透性明显低于顺铂组和对照组（P<0.05），但与重组人血管内皮抑制素组比较差异无统计学意义（P>0.05）；重组人血管内皮抑制素联合顺铂组小鼠的体重增加及腹腔种植转移均少于其他三组（P<0.05）。提示重组人血管内皮抑制素联合顺铂腹腔内应用治疗小鼠H22腹水瘤疗效显著，安全性好。

国内有研究表明，血管内皮抑素的转基因治疗或腹腔内直接给予重组人血管内皮抑制素可以抑制腹腔内肿瘤的生长，还能有效预防恶性腹腔积液的形成和复发，可与化疗药物发挥协同作用，同时也证实重组人血管内皮抑制素能减少荷瘤小鼠腹腔积液和血清中VEGF的含量，减少肿瘤新生血管的生成及腹腔积液的生成[13-14]。顺铂抗癌谱广，作用强，可与多种抗肿瘤药物产生协同作用，且无交叉耐药性。应用顺铂联合重组人血管内皮抑制素行腹腔内灌注治疗，对于局部病灶可以达到较高的药物浓度，且全身反应轻。笔者采用重组人血管内皮抑制素联合顺铂腹腔灌注，患者耐受性好，52例患者中，44例均完成治疗及随访，3例失访，5例未完成治疗计划（仅1例患者不能耐受治疗，其余4例患者因其他因素退出研究）。分析原因，重组人血管内皮抑素通过作用于新生血管的内皮细胞，抑制其生成及迁移，同时诱导其凋亡，直接发挥了很好的抗血管生成作用，尤其是作用于微血管的内皮细胞，从而可使紊乱的肿瘤血管生长恢复正常，血液微环境得到改善，有利于化疗药物穿透深度肿瘤组织，以及转移至盆腹腔的微小癌灶，可对化疗起到一定的增敏作用。肖艳[15]采用重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗卵巢癌合并腹腔积液的研究，治疗组有效率为87%，对照组为53%，治疗组有效率明显高于对照组的有效率，差异有统计学意义（P<0.05）。别俊等[16]用重组人血管内皮抑制素腹腔灌注联合化疗治疗卵巢上皮癌合并腹腔积液，共入组46例，分为试验组与对照组，试验组23例给予TP方案双路化疗联合重组人血管内皮抑制素腹腔灌注，对照组给予TP方案双路化疗，并采用ELISA法对治疗前后腹水VEGF进行检测。结果显示试验组与对照组客观有效率（RR）为82.6% vs 52.2%，两组相比差异有统计学意义（P<0.05）；同时，试验组治疗后腹水VEGF较治疗前明显下降（P<0.05），对照组VEGF检测治疗前后对比差异无统计学意义（P>0.05）。本研究采用重组人血管内皮抑制素联合顺铂腹腔灌注治疗卵巢癌腹腔积液患者，静脉滴注紫杉醇，试验组有效率为87.5%，对照组为50.0%，两组有效率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。腹腔积液中VEGF的消退治疗后与治疗前相比差异有统计学意义（P<0.05），且与对照组相比差异有统计学意义（P<0.05）。表明重组人血管内皮抑制素联合化疗腹腔灌注疗效确切，与文献[17-18]报道一致。在毒副反应方面，试验组窦性心动过速、腹痛及肝功能损害均较对照组高，差异均有统计学意义（P<0.05）。在血液学毒性及消化道反应方面，两组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。王建华等[19]采重组人血管内皮抑制素联合顺铂腹腔灌注治疗腹腔积液，结论提示在不良反应及QOL比较差异均无统计学意义（P>0.05）。刘丹彤等[20]采用重组人血管内皮抑素和化疗联合治疗上皮性卵巢癌，两组血液学、心血管系统及消化系统毒性比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究试验组窦性心动过速、腹痛及肝功能损害均较对照组高（P<0.05），与文献[20]报道不一致，分析原因考虑：重组人血管内皮抑制素药物毒副反应可引起窦性心动过速，且紫杉醇有心脏毒性，可增加窦性心动过速的发生率。重组人血管内皮抑制素可引起转氨酶升高，紫杉醇和顺铂也可引起肝脏的损害，联合治疗可增加肝脏的毒性。腹痛可能为重组人血管内皮抑制素对腹膜刺激引起。但上述毒副反应，患者均能耐受，均完成全部治疗计划及随访，无一例因为毒副反应导致死亡，是一种安全治疗的方案。建议对有严重心脏功能和肝功能异常的患者慎用重组人血管内皮抑制素。

综上所述，重组人血管内皮抑制素联合顺铂行腹腔内灌注是一种高效、安全的治疗方法，且重组人血管内皮抑制素与化疗药物具有协同作用，不产生交叉耐药，患者耐受性好，值得临床推广应用。

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