体外受精-胚胎移植发生中重度卵巢过度刺激综合征患者的临床特点分析

林娜，马艳萍，武泽，任靖宇

(云南省第一人民医院 云南省出生缺陷和遗传病研究重点实验室，昆明650032)

卵巢过度刺激综合征(OHSS)常发生于控制性超排卵(COH)的患者，可引起一系列病理生理改变，导致水盐电解质紊乱、浆膜腔积液、器官功能障碍，甚至危及生命[1]。为预防OHSS发生，本研究对432例接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)患者的临床资料进行回顾性分析，探讨发生中重度OHSS患者的临床特点。现报告如下。

1　资料与方法

1.1　临床资料

选择2015年1月～2016年12月在云南省第一人民医院生殖中心接受IVF-ET过程中发生中、重度OHSS的216例患者(OHSS组)，年龄(31.57±3.67)岁，不孕年限(6.25±5.47)年，患者不孕病因为输卵管因素110例、男性因素44例、排卵障碍39例、不明原因4例、多因素19例。OHSS的诊断与分级标准参照文献[2]。根据OHSS的发生时间分为早发OHSS(注射HCG后9 d内发生)166例和晚发OHSS(注射HCG 9 d后发生)50例。选取同期接受IVF-ET未发生OHSS的216例患者作为对照组，年龄(30.73±3.39)岁。两组年龄具有可比性。

1.2　超排卵方案

①促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案：月经第3天起口服妈富隆16～18 d，皮下注射GnRH-a 0.9～1.5 mg，14 d后抽血和阴道超声检查，如雌二醇(E2)<50 pg/mL、黄体生成素(LH)<5 IU/mL，子宫内膜厚度<5 mm，卵泡直径<6 mm时视为达到降调节标准。即开始给予促性腺激素释放激素(Gn)100～187.5 IU/d皮下注射促排卵，根据血E2水平和阴道B超监测卵泡发育情况调整剂量。②拮抗剂方案:Gn使用6 d检测E2及卵泡大小，当E2≥400 pg/mL或主导卵泡直径≥14 mm时，给予思则凯(德国默克医药)0.25 mg/d皮下注射，用药至HCG注射日。③GnRH-a短方案：月经第2天起给予GnRH-a皮下注射，第3天开始予Gn，直至卵泡成熟，停用GnRH-a及Gn。HCG注射日使用人绒毛膜促性腺素(HCG)5 000 IU或艾泽250 μg，34～36 h后阴道B超引导下穿刺取卵，取卵后3 d行胚胎移植术。黄体支持采用黄体酮40 mg/d肌内注射或黄体酮阴道栓200 mg阴道塞入，2次/d。移植日若出现重度OHSS，或中度OHSS但估计病情会进展且患者无法耐受腹胀等不适，或患者不愿承担OHSS病情加重的风险，则取消新鲜周期移植，将胚胎冷冻。

1.3　多囊卵巢综合征(PCOS)的诊断标准

①月经紊乱(闭经、月经稀发)；②高雄激素血症(多毛、毛发粗黑、痤疮、脱发、脂溢性皮炎)；③B超检查显示卵巢呈多囊样改变。上述3条标准中满足2条便可确诊PCOS[3]。

1.4　血清性激素检测

患者于月经周期第2～3天抽血查卵泡刺激素(FSH)、LH、E2、泌乳素(PRL)、睾酮(T)，周期第8天抽血查E2，注射HCG日查血LH、E2，胚胎移植日查血E2、孕酮(P)。其中FSH和E2采用化学发光法检测，其余指标采用放射免疫法检测。

1.5　卵巢体积、卵泡数的测定

采用彩色多普勒超声诊断仪。受试者于月经周期第2～3天、周期第8天及HCG注射日(必要时包括移植日)行阴道超声检查，检测卵巢体积和卵泡数。卵巢体积：显示卵巢最大切面，测其长径和横径，采用公式0.523×(长×宽×宽)计算卵巢体积，两侧卵巢体积之和为总卵巢体积[4]。卵泡数：包括窦状卵泡数及HCG日卵泡数，取两侧卵巢卵泡数之和进行计数。

1.6　妊娠的判定

移植后2周行血HCG检测，HCG<3 mIU/mL或尿妊娠试验确定阴性为未孕，血尿HCG监测阳性者2周后行超声检测见妊娠囊诊断为临床妊娠(包括异位妊娠)。以临床妊娠例数/接受IVF-ET的总例数×100%计算妊娠率。

1.7　统计学方法

2　结果

2.1　OHSS组与对照组基本情况比较

OHSS组发生PCOS 36例，对照组为10例，两组比较P<0.01。OHSS组月经周期高于对照组，促卵泡成熟的HCG量低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　OHSS组与对照组基本情况比较

注：与对照组比较，*P<0.01。

2.2　OHSS组与对照组临床指标比较

结果详见表2。

表2　OHSS组与对照组临床指标比较

2.3　早发与晚发OHSS患者的基本情况比较

早发组有13例由于取消周期未进行移植，没有纳入统计。早发OHSS患者中发生PCOS 35例，晚发PCOS患者中发生PCOS 1例，早发OHSS患者PCOS所占比例高于晚发OHSS患者，超促天数长于晚发OHSS患者(P均<0.05)。见表3。

表3　早发与晚发OHSS患者的基本情况比较

注：与早发OHSS比较，*P<0.05。

2.4　早发与晚发OHSS患者的临床指标比较

结果详见表4。

表4　早发与晚发OHSS患者的临床指标比较

3　讨论

3.1　PCOS与OHSS

PCOS的主要内分泌特征为高雄激素血症、高胰岛素血症、LH及LH/FSH升高。PCOS患者卵巢产生过多雄激素，LH和促性腺激素释放频率和脉冲振幅增加，LH/FSH增高。许多研究支持PCOS是导致OHSS的主要原因。在同样的促排卵方案下，PCOS患者产生卵泡和卵子的数量是正常排卵者的3倍。由于PCOS患者具有高胰岛素血症，因此这类患者较正常胰岛素者发生OHSS的危险性升高[5]。PCOS患者的卵巢增大，小卵泡数量异常增加，使卵巢对内、外源性促性腺激素敏感性增加，直接协同FSH刺激卵泡产生，增加卵泡募集，更易导致OHSS。Bodis等[6]证实，LH/FSH升高是预测OHSS的标记之一。LH优势导致雄激素和雌激素分布异常，因而具有发生OHSS的倾向。

PCOS是超促排卵过程中诱发OHSS的独立危险因素，临床应高度重视，促排卵前给予必要的内分泌调整，促排选用rFSH，用药过程中应小心增加药物剂量，以剂量递增方案为首选，注意监测血E2水平及卵泡发育情况，及早发现OHSS的早期征象，尽可能预防重度OHSS的发生。

3.2　卵巢储备功能与OHSS

卵巢储备功能的评价指标包括年龄、基础FSH值、卵巢体积、窦状卵泡数等。本研究结果显示，月经第2～3天窦状卵泡数10个以上，卵巢多囊样改变及PCOS患者，卵巢储备好，OHSS发生的可能性越大。Bancsi等[7]在周期第3天使用超声检测卵巢体积和窦状卵泡数量，同时检测FSH、E2和抑制素B的基础水平，发现窦状卵泡计数对IVF中卵巢对激素刺激的反应性有较好价值。本研究中，卵巢储备功能的评价指标除年龄分布在各组间无统计学意义，其他各项指标差异均有统计学意义。其原因可能由于PCOS患者在各个年龄组间的分布基本一致所致。

3.3　超促排卵过程中雌激素水平、卵泡数、卵巢体积与OHSS

本研究中，各组基础E2水平差异无统计学意义，第8天及HCG日E2水平、卵泡数、卵巢体积在OHSS组和对照组、早发组和晚发组之间差异有统计学意义。其中卵巢体积在早发组与晚发组中差异显著，说明以上指标不仅与OHSS的发生有关，还与OHSS的严重程度相关，具有很好的预测和指导价值。

Asch等[8]发现，在IVF-ET患者中，如果E2在最初的2～3 d加倍，发生OHSS的概率升高。Al-Shawaf等[9]报道，未发生OHSS者E2水平在注射HCG后不再继续增加，而发生OHSS者在注射HCG后E2仍继续增加，表明连续监测E2对OHSS的预测有一定作用。低水平的E2能够有效防止OHSS的发生。另外一些研究表明，未注射HCG的非IVF周期血清E2峰值超过2 000 pg/mL、IVF周期中E2峰值超过6 000 pg/mL可作为OHSS发生的预测指标。尽管高水平E2在OHSS发生中的确切机制仍不明了，但可以肯定的是，E2是预测OHSS风险的重要标志[10]。

另外，注射HCG日卵泡总数很大程度上反映了中、小卵泡的数量，与OHSS的发生有关。注射HCG后，中、小卵泡继续生长，雌激素分泌增加，OHSS发生的可能性更大。卵巢体积变化结合血清E2水平可以反映卵巢的刺激程度，能够提示OHSS进展的可能性。

3.4　HCG与OHSS

HCG是OHSS发生的诱因之一。由于HCG能刺激血管内皮生长因子(VEGF)产生，增加血管通透性，因此OHSS的症状通常在注射HCG后产生或加重[11]。与LH相比，HCG具有半衰期长、与受体亲和力高、细胞内作用时间长及刺激卵巢的FSH样作用，超生理剂量的雌孕激素促进OHSS发生，因此可根据血中E2水平决定是否用HCG或减量用HCG。尽可能用HCG替代物，如GnRHa和重组LH。

3.5　妊娠与OHSS

本研究显示，发生中重度OHSS的患者其累计妊娠率较未发生者高。分析其原因可能是，发生OHSS的患者卵巢高反应，获卵数、可移植胚胎数、优质胚胎数均多于未发生者。从早发OHSS组和晚发OHSS组来看，早发组为卵巢高反应，但晚发组100%妊娠，说明妊娠是导致晚发OHSS的原因。两种OHSS共同的病理生理基础是卵泡过度生长[12]。贾津[13]报道，与中重度OHSS发生相关的高危因素中，妊娠是最危险的因素。

早发OHSS是由于COH过程促进多个卵泡发育，血E2和卵泡数目显著增加造成；晚发OHSS可能是妊娠来源的HCG促进多个卵泡生长和次级黄体形成，与排卵前卵巢反应无关。Delbaere等[14]认为，FSH受体突变可能是晚发OHSS的原因之一。

综上所述，接受IVF-ET的患者中，卵巢储备功能好及患有PCOS者更容易发生OHSS；与早发OHSS比较，晚发OHSS者雌激素水平降低，卵泡数量减少，卵巢体积减小，妊娠率升高。

参考文献：

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