阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征女性患者性激素水平变化及意义

张岩，刘振华，赵英姿，汤明璐，王尊奇，贾珊珊

(1山东大学口腔医学院，济南250012；2枣庄市中医医院；3山东大学附属省立医院)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)病因复杂，主要表现为睡眠时打鼾、失眠、日间嗜睡、低通气、呼吸暂停、肢体运动或不宁腿综合征。患者在睡眠期间反复出现的呼吸暂停和低通气所导致的间歇性低氧血症、高碳酸血症等可对机体产生一系列全身危害，同时影响多种激素的分泌。流行病学研究显示，男性OSAHS发病率约为4%，女性约为2%，发病年龄多为中年之后[1]。在女性患者中，绝经期和月经不规律者打鼾的发生率及程度较高，绝经后约为绝经前发病率的4～5倍，此时较低的雌激素水平可能影响了上气道的通畅[2]，与OSAHS发病风险的增加有密切联系。流行病学研究[3]显示，对绝经后女性应用雌激素可使OSAHS在其人群中的发病率恢复至绝经前水平，提示雌激素可能与女性OSAHS的发病有关。2017年1～9月，我们观察了OSHAS女性患者血清性激素水平的变化情况，探讨血清性激素与OSAHS发生发展的关系。

1　资料与方法

1.1　临床资料

选择于山东省立医院睡眠监测中心就诊的女性OSHAS患者30例(观察组)，年龄(46.60±12.41)岁，BMI(27.57±5.49)kg/m2。多导睡眠监测仪监测睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)≥10，临床表现为夜间打鼾、低通气乃至呼吸暂停，以及白天嗜睡等症状。排除标准：①合并口鼻咽喉部疾病等可能导致气道阻塞的因素；②严重心、肺功能不全；③甲状腺疾病、糖尿病等全身性内分泌及代谢性疾病；④明显的颅面部畸形(如小下颌)；⑤受检前3个月内服用过激素类药物。选择30例健康查体者作为对照组，年龄(43.27±13.24)岁，BMI(25.72±2.53)kg/m2，AHI<1.5且无临床症状。两组年龄、BMI比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2　睡眠监测

采用多导睡眠监测仪。所有受试者必须在睡眠状态下进行至少7 h监测。多导睡眠监测仪为飞利浦Alice 5和康迪Compumedics E-series系列产品，以基础睡眠诊断蒙太奇安置电极，口鼻气流采用压力和热敏双传感器，血氧饱和度采用Nonin或Masimo指部探头。按照AASM manual2.3的规则分析睡眠及相关事件。检测指标包括AHI、觉醒指数、睡眠效率、平均血氧饱和度、最低血氧饱和度、平均心率。

1.3　血清性激素水平检测

采集受试者空腹肘静脉血5 mL，离心取血清，-20 ℃保存。采用放射免疫法检测血清睾酮、雌二醇、泌乳素、孕酮水平。绝经前女性检测时间为末次月经后第2天。

1.4　统计学方法

2　结果

2.1　两组睡眠监测指标比较

两组AHI、觉醒指数、睡眠效率、平均血氧饱和度、最低血氧饱和度比较差异均有统计学意义(P均<0.01)，两组平均心率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　两组睡眠监测指标比较

注：与对照组比较，*P<0.01。

2.2　两组性激素水平比较

观察组血清睾酮、雌二醇、孕酮水平较对照组降低(P均<0.01)；两组泌乳素水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组性激素水平总体仍位于正常值范围内。见表2。

表2　两组血清性激素水平比较

注：与对照组比较，*P<0.01。

2.3　OSAHS女性患者血清性激素水平与睡眠监测指标的相关性

观察组血清睾酮水平与AHI呈负相关(r=-0.419,P=0.037)，与其他睡眠监测指标无相关性(P均>0.05)。血清孕酮水平与AHI呈负相关(r=-0.513,P=0.009)，与最低血氧饱和度(r=0.437,P=0.029)呈正相关，与其他睡眠监测指标无相关性(P均>0.05)。

3　讨论

虽然有研究表明，OSAHS患者的最低血氧饱和度与其体质量指数(BMI)呈负相关[4]，且超重/肥胖者的上气道肌肉有反应性增强，但相当多的OSAHS患者并无肥胖[5,6]。本研究排除了年龄及BMI的影响后，发现OSAHS女性患者血清睾酮、孕酮和雌二醇水平较健康女性均降低。血清睾酮水平、孕酮水平与AHI指数均呈负相关性；血清孕酮水平与最低血氧饱和度呈正相关；而两组血清泌乳素水平比较差异无统计学意义。

现已证实，男性OSAHS的发病与睾酮水平降低有关[7]。由于睡眠中反复出现呼吸暂停及低通气所导致的睡眠片断化、缺氧、高碳酸血症等，对下丘脑-腺垂体-性腺轴产生抑制或损伤，导致睾酮分泌异常[8]。对无OSAHS疾病但有睡眠障碍伴性功能减退的老年男性进行为期1年的睾酮治疗后，可显著改善其睡眠状况[9]。而长期持续正压通气治疗对男性及女性OSAHS患者的睾酮或雌二醇水平并无显著影响[10]。以上研究结合本研究结果可以推测，OSAHS可引起内分泌系统损伤，导致血清睾酮含量降低，促进了AHI的升高，加重了OSAHS的严重程度，而且这种对于内分泌系统的损伤具有不可逆性。

在OSAHS患者的上气道扩大肌中存在雌二醇的相关受体，对OSAHS的发病有重要影响[11]。颏舌肌是上气道开放的主要肌肉，颏舌肌肌电活性的改变导致其功能不足是OSAHS发病的重要原因，OSAHS患者的颏舌肌中存在不均匀的神经肌肉损伤[12,13]。17β-雌二醇通过激活p38 MAPK信号通路参与抑制了由缺氧诱导的缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在mRNA和蛋白水平的表达，调节其靶基因发挥在慢性间歇性缺氧时对颏舌肌的保护作用[14]。当17β-雌二醇水平降低时，HIF-1α受到抑制，使其对颏舌肌的保护作用减弱，可能是导致OSAHS患者颏舌肌功能改变的原因之一。动物实验发现，雌二醇可以为长时间低氧环境对小鼠大脑的损伤提供保护[15]。雌二醇水平降低可能加重OSAHS症状。

研究表明，女性OSAHS与绝经前后的性功能障碍有关。孕酮可以改善绝经前后妇女的性功能，且在降低睡眠呼吸紊乱方面起重要作用，严重OSAHS女性患者血清孕酮含量显著降低[16]。另一项关于孕期OSAHS女性患者孕酮水平的最新研究[17]发现，孕酮可能对OSAHS患者起到保护作用。本研究中OSAHS女性患者血清孕酮含量降低，其含量与AHI指数呈负相关，与最低血氧饱和度呈正相关，进一步证实了孕酮对OSAHS患者的保护作用，同时其可以在降低OSAHS的严重程度、改善OSAHS患者的睡眠质量中发挥作用。

泌乳素由垂体前叶分泌，受到下丘脑皮质调节系统调控，主要作用是引起和维持泌乳。其分泌具有日节律性，在睡眠时分泌增加，觉醒以前1～2 h到达高峰，觉醒后1 h内，其含量又很快降低。睡眠时在非快速动眼期升高，快速动眼期降低，如果睡眠的节律被打乱将影响其分泌[18]。国外对患有泌乳素瘤的OSAHS患者进行研究，发现血清泌乳素水平不能反映OSAHS患病的严重程度[19]。本研究中，两组泌乳素水平比较亦无统计学差异。

综上所述，OSAHS的发生与女性血清睾酮、雌二醇、孕酮水平的改变密切相关，OSAHS女性患者血清中此三种激素的含量均有不同程度的降低，睾酮及孕酮的血清含量与反映OSAHS严重程度的AHI有关。因此，在对OSAHS患者的临床诊疗中应密切关注血清性激素水平。然而，造成血清性激素改变的分子生物学机制以及在上气道扩张肌中是否存在多种激素的作用受体，OSAHS患者睡眠中上气道扩张肌肌电活性的改变是否与性激素水平有关，仍有待进一步研究。

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