低分子肝素联合泼尼松治疗小儿肾病综合征的疗效观察

白亚杰, 朱翠敏, 李　琛, 刘秀芬

(沧州市中心医院儿内科, 河北 沧州061000)

肾病综合征是以大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高脂血症为临床表现的临床症候群，其发病机制主要是因为肾小球选择性滤过屏障破坏，大量大中分子蛋白随尿液流出。肾病综合征患者存在抗凝因子流失增加和促凝物质合成增多，导致抗凝-凝血平衡失调，患者常伴有血栓、高凝状态，高凝状态的强度与低蛋白血症严重程度呈正比，血栓性疾病已成为儿童肾病综合征的第二大死亡原因，发病率为1.8%～4.4%[1]。激素是治疗小儿肾病综合征的基础药物，90%～95%的微小病变型肾病综合征患儿对激素敏感，但长期大剂量应用激素会加重血液高凝状态，临床常在激素治疗的基础上加用抗凝治疗[2]。低分子肝素以抗Xa因子为主，具有抗凝、抗栓、抗纤溶作用，可改善肾病综合征患者继发的高凝状态，但其应用的剂量尚未形成统一共识。本研究旨在通过对肾病综合征患儿采用低剂量和高剂量低分子肝素治疗，探讨小儿肾病综合征低分子肝素治疗的优选剂量，现将结果报告如下。

1对象与方法

1.1研究对象

选择2015年1月至2016年12月在沧州市中心医院住院接受治疗的原发性肾病综合征患儿46例作为研究对象。

入选标准：经临床症状、实验室检查符合原发性肾病综合征的诊断标准[3]；年龄2～14岁，性别不限；入院前未接受激素治疗；具有以下二种或以上指标异常：D-二聚体(D-dimer, D-D)>0.5mg/L，纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)>4g/L，血小板计数(platelet, PLT)>300×109/L，部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)<10s；患儿家长对研究知情并签署知情同意书。

排除标准：合并严重肝脏疾病、自身免疫性疾病、凝血机能障碍者；狼疮性肾炎、紫癜性肾炎等所致继发性肾病综合征者；存在激素或低分子肝素应用禁忌者；先天性肾脏病、先天性心脏病、心力衰竭者；合并严重感染者；精神疾病者；未取得知情同意书者。

1.2病例分组

根据治疗方法不同，将入选患儿分为治低剂量组(泼尼松+低剂量低分子肝素治疗，23例)和高剂量组(泼尼松+高分子低分子肝素治疗，23例)。

1.3研究方法

常规治疗：入院后给予利尿、降压、抗感染、纠正水电解质及酸碱平衡紊乱治疗，同时给予泼尼松晨起顿服，初始剂量2mg·kg-1·d-1，每日最大剂量≤60mg，尿蛋白转阴后2周，足量4周后减量，改为隔日顿服，服用4周后逐渐减少泼尼松用量，直至停药。

低剂量组：在常规治疗的基础上应用低分子肝素钠50～100IU·kg-1·d-1皮下注射，每12h一次，2周为1个疗程。

高剂量组：在常规治疗的基础上应用低分子肝素钠120～150IU·kg-1·d-1皮下注射，每12h一次，2周为1个疗程。

1.4观察指标

①观察两组治疗前和1个疗程后24h尿蛋白、血清肌酐(serum creatinine, SCr)、尿素氮(usea nitrogen, BUN)、血肌肝清除率(creatinine clearance rate, Ccr)、白蛋白(albumin, ALB)水平。②观察两组治疗前和1个疗程后患儿PLT、D-D、 FIB、APTT和凝血酶原时间(prothrombin time, PT)。③观察两组治疗期间的并发症发生情况。

1.5统计学方法

采用SPSS 23.0对观察数据资料进行分析，计量资料采用均数±标准差(χ±S)表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般资料比较

两组患儿一般资料无显著统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1两组患儿一般资料(χ±S)

Table 1General data of children in two groups(χ±S)

一般资料低剂量组(n=23)高剂量组(n=23)t/χ2P性别(n)　男13(56．52)16(69．57)0．8390．359　女10(43．48)7(30．43)年龄(岁)6．58±2．366．85±2．490．2950．769病程(月)10．35±6．8210．19±5．850．4210．675分型　单纯型肾病17(73．91)19(82．61)0．5110．474　肾炎型肾病6(26．09)4(17．39)

2.2肾功能相关指标和白蛋白

两组治疗前SCr、BUN、Ccr、24h尿蛋白、ALB水平相比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后SCr、BUN、24h尿蛋白水平与治疗前相比较均显著降低(P<0.05)，Ccr、ALB水平与治疗前相比较均显著升高(P<0.05)，且两组治疗后SCr、BUN、24h尿蛋白、Ccr、ALB水平相比较差异均无统计学意义(P<0.05),见表2。

表2　　两组患儿肾功能相关指标和白蛋白比较(χ±S)

2.3凝血指标

两组治疗前PLT、D-D、FIB、APTT、PT水平相比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后ATⅡ、APTT、PT水平与治疗前相比较均显著升高(P>0.05)，D-D、FIB水平与治疗前相比较显著降低(P<0.05)，PLT水平与治疗前相比较无统计学意义(P>0.05)，且两组治疗后PLT、D-D、FIB、APTT、PT水平相比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3　　两组患儿凝血指标比较(χ±S)

2.4两组患儿并发症发生情况比较

两组患儿治疗期间未发生内脏出血、静脉血栓等严重并发症，两组患者并发症发生率相比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4两组患儿并发症发生率比较[n(%)]

Table 4 Comparison of the incidence of complications in children between two groups[n(%)]

组别例数(n)皮疹皮下出血瘀斑发生率低剂量组231(4．35)001(4．35)高剂量组232(8．70)3(13．04)1(4．35)6(26．09)χ24．214P0．040

3讨论

3.1肾病综合征血液高凝状态的机制

肾病综合征患儿常伴有血液高凝状态和血栓，其主要发生机制是[4]：①肾小球基底膜通透性增加，大量蛋白丢失，抗凝因子和纤溶分子等蛋白分子随尿液丢失，凝血因子分子量大，不易随尿液丢失，血液中抗凝因子水平降低；②低蛋白血症时，肝脏合成蛋白质代偿性增加，凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等合成明显增加，血液中凝血因子水平增加；③尿蛋白丢失，血浆渗透压降低，大量液体进入组织间隙，血液浓缩，加之高血脂症，均可增加血液黏度，加重高凝状态；④治疗过程中利尿剂、糖皮质激素等药物均可加重患儿的血液高凝状态。血液高凝状态可导致肾小球内凝血和微血栓形成，造成肾脏局部缺血，加重肾脏损害，是肾病综合征进展为终末期肾病的重要因素。糖皮质激素可快速控制炎症反应改善肾小球基底膜的通透性，是治疗肾病综合征的基础药物之一，血液高凝状态下肾毛细血管内微血栓形成影响糖皮质激素的治疗效果。因此对肾病综合征患儿治疗的同时应注重纠正其血液高凝状态。

3.2低分子肝素钙在肾病综合征中的应用效果

低分子肝素是经化学解聚或酶解聚生成的含有大量负电荷的肝素片段，可特异性作用于凝血因子Xa，具有较强的抗血栓作用，降低了出血的风险。研究显示，低分子肝素治疗肾病综合征尚有以下作用[5]：低分子肝素可激活蛋白脂酶，降低甘油三酯，增加胆固醇从胆汁排泄，降低高脂血症；抑制白细胞的炎性反应，减少血管内皮损伤；补充修复肾小球基膜所缺乏的负电荷，减少大分子蛋白的漏出，保护肾功能。万红等[6]、宋伟帮等[7]在激素治疗的基础上给予原发性肾病征患儿低分子肝素钠120～150IU·kg-1·d-1治疗，治疗4周后患儿D-D、FIB、24h尿蛋白、ALB水平显著低于对照组。周平等[8]则在激素治疗的基础上给予低分子肝素钠50～100IU·kg-1·d-1治疗，治疗4周后患儿SCr、BUN、24h尿蛋白定量均较对照组显著改善。综合各研究报道，在激素治疗的基础上联合低分子肝素可使肾病综合征患儿获益已经得到认可，但低分子肝素的给药剂量尚未形成共识。

3.3不同剂量低分子肝素钙的临床效果和安全性

本研究对两组肾病综合征患儿在泼尼松治疗的基础上，分别在采用50～100IU·kg-1·d-1的低剂量和120～150IU·kg-1·d-1的高剂量低分子肝素进行治疗，进一步探讨不同剂量低分子肝素在小儿肾病综合征治疗中的临床应用价值。结果显示，两组治疗后SCr、BUN、Ccr、24h尿蛋白定量、ALB、D-D、FIB、APTT、PT均较治疗前显著改善，且两组治疗前、后上述指标组间比较差异均无统计学意义，结果提示，两种剂量低分子肝素联合泼尼松治疗小儿肾病综合征临床效果无明显差异。本研究结果显示，高剂量组并发症发生率显著高于低剂量组，提示高剂量低分子肝素可增加并发症发生风险。

综上所述，两种剂量低分子肝素联合泼尼松治疗小儿肾病综合征临床效果无差异，但低剂量组具有更低的并发症发生率，建议临床采用低剂量低分子肝素联合泼尼松的方案。

[参考文献]

[1]Suri D,Ahluwalia J,Saxena A K,etal.Thromboembolic complications in childhood nephrotic syndrome: a clinical profile[J].Clin Exp Nephrol,2014,18(5):803-813.

[2]Huang M J,Wei R B,Wang Z C,etal.Mechanisms of hypercoagulability in nephrotic syndrome associated with membranous nephropathy as assessed by thromboelas￣tography[J].Thromb Res,2015,136(3):663-668.

[3]McCloskey O,Maxwell A P.Diagnosis and management of nephrotic syndrome[J].Practitioner, 2017,261(1801):11-15.

[4]Mittal A,Aggarwal K C,Saluja S,etal.Platelet functions and coagulation changes in Indian children with nephrotic syndrome[J].J Clin Diagn Res,2013,7(8):1647-1650.

[5]童重新,邢小芬,乔书花,等.低分子肝素钙联合复方丹参注射液对肾病综合征型早发型子痫前期围产结局的影响[J].中国中西医结合杂志,2015,35(8):957-961.

[6]万红, 唐国红, 邹红. 低分子肝素治疗小儿肾病综合征的临床疗效分析[J].临床医学工程, 2014, 21(4):471-472.

[7]宋伟帮. 低分子肝素联合强的松治疗小儿肾病综合征的疗效及对患儿肾功能的影响[J]. 医学理论与实践, 2017, 30(9):1318-1320.

[8]周平,谭忠友,秦弦.小儿肾病综合征应用低分子肝素联合泼尼松治疗的临床效果[J].检验医学与临床,2016,13(19):2810-2812.