阿帕替尼联合卡培他滨治疗非三阴性乳腺癌晚期1例

潘泉蓉，李改丽

1病例资料

患者，女，63岁。因刺激性干咳半年，加重伴气紧、纳差1月，于2016年2月14日首次入院。既往右侧乳腺间歇性刺痛10余年，未就诊。右侧乳腺皮肤溃烂1年，未诊治，家族中有肺癌、肝癌病患者。入院查体：右侧乳腺见一大小约8×8cm皮肤溃烂，其间散在菜花样增生组织，恶臭，溃疡周围组织红肿、质硬，压痛明显，溃烂组织轻触及出血。右侧腋窝见一锥形结节，质硬。左侧乳腺未触及结节、压痛。门诊胸部CT提示：1、双肺散在大小不等结节影，提示转移灶可能；2、右侧乳腺区团块影，右腋窝区结构不清，左腋窝淋巴结肿大；3、多部位、多处骨质破坏，骨转移可能；4、肝内散在团片低密度影，多系转移灶。见图1、2。

图1：用药前肺多个转移病灶

图2：用药前腋窝淋巴结转移病灶

图3：2016年4月腹部增强CT见肝脏多个转移病灶

入院后，乳腺超声提示：1、右侧乳腺结构紊乱，内异常不均质回声区，考虑乳腺Ca；2、右侧乳腺肌层前方淋巴结肿大；3、双侧腋窝淋巴结肿大。腹部超声提示：1、肝内多发实性占位回声，考虑肝Ca。头颅MRI提示：1、扫及左侧额颞部邻近骨质转移可能。脊柱MRI提示：1、颈、胸、腰、骶椎多发椎体及部分附件考虑骨转移。肿瘤标志物检查结果：癌胚抗原14.54ng/mL、糖类抗原125 57.90U/mL、糖类抗原153 219.50U/mL、糖类抗原199 10.20U/mL。右侧乳腺局部组织活检提示：侵润性导管癌；免疫组化癌细胞：P53(+)、ER(++)、PR(-)、Ki-67(+，10%)、C-erbB-2(++)、EGFR(+)、CK5/6(+)、E-Cadherin(++)、P120包膜(+)。明确诊断：右侧乳腺癌伴肺、骨、肝、淋巴结转移。因患者肿瘤晚期，ZPS评分4分，无手术切除指征。于3月1日起，患者开始接受甲磺酸阿帕替尼片 0.5g口服1/日 (定时、连续服用) + 卡培他滨片 1.0g口服2/日(用2周停药1周，后因腹泻，间断延长停药间歇时间)联合治疗，并同时行乳腺局部放疗治疗 (3D-CRT:5800CGY，分28次放射治疗)。

2016年4月12日胸部、上腹部增强CT提示：1、双肺散在大小不等结节影，提示转移灶可能，较前2016-02-14片病灶减少变浅；2、右侧乳腺区团块影，较前片范围缩小；3、肝转移灶或其他；4、双侧部分肋骨，胸骨、多个胸腰椎转移可能。肿瘤标志物：癌胚抗原5.74ng/mL、糖类抗原125 16.6U/mL、糖类抗原153 66.4U/mL、甲胎蛋白3.96ng/mL、糖类抗原199 11.6U/mL。见图3.

患者服药期间出现可控制高血压、心累、气促、纳差、乏力、蛋白尿不良反应，后因心累、气促症状加重不能耐受，2017年1月停药。

2治疗效果观察

该患者使用阿帕替尼约10个月时间。治疗期间，部分缓解(partialremission，PR)3个月，疾病稳定(stabledisease，SD)7个月，无进展生存期(progressivedisease，PFS)10个月。ZPS评分2分。2017年1月19日行胸部、腹部增强CT提示：1、双肺散在小结节影，提示转移灶可能，较前片变化不大；2、肝实质内见数个低密度团块影，提示转移灶可能，较2016.04.13日片病灶减少、部分病灶缩小；3、多处骨转移。肿瘤标志物：癌胚抗原5.18ng/mL、糖类抗原125 21.7U/mL、糖类抗原153 43.3U/mL↑、糖类抗原199 24.8U/mL。见图4、5、6。

图4：2017年1月胸、腹部增强CT见：肝转移病灶减少、缩小

图5：2017年1月胸、腹部增强CT见：肺转移病灶明显减少、缩小

图6：2017年1月胸、腹部增强CT见腋窝转移淋巴结缩小

3 讨 论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一[1]，是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤[2]。新生血管为肿瘤的生长和发展提供了必要的条件，肿瘤血管的生成与肿瘤的发生和发展关系密切[3]。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)及其血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)介导的信号传导通路在调控肿瘤血管生成过程中发挥重要作用[4]。目前发现的VEGFRs家族成员有VEGFR—l(FLT—1)、VEGFR一2(KDR/Flk—1)和VEGFR一3(FLT一4)[5]。VEGFR-2主要表达于内皮细胞，在调节细胞有丝分裂、血管生成及增强VEGF的弥散中起重要作用[6]。阿帕替尼是一个高度选择性地作用于VEGFR-2的分子靶向药物[7]。药效学研究表明，该化合物可通过抑制VEGFR-2络氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)与其受体结合后的信号传导，抑制肿瘤血管生成，达到控制肿瘤进展的治疗效果[8]。

卡培他滨是一种新型口服氟尿嘧啶类药。已广泛应用于乳腺癌患者的化疗中。该药以原药形式在胃肠道内快速被吸收。通过三种酶代谢后以5-氟尿嘧啶的方式使其发挥抗肿瘤作用。卡培他滨代谢中所需的胸苷磷酸化酶，其浓度在肿瘤组织内高于正常组织，且卡培他滨还具有高度靶向性，故在提高乳腺癌治疗效果的同时还可以减少毒副作用对正常组织的影响。

该患者为非三阴性乳腺癌，就诊时已多处转移，无手术治疗机会。有效治疗方法仅有化疗、内分泌治疗、靶向治疗。采用甲磺酸阿帕替尼片+卡培他滨片对患者进行联合治疗，效果明显。患者总体生活质量较好，反应小，溃烂面积无扩大，周边开始结痂，分泌物减少。目前已有多项临床研究结果显示阿帕替尼单用或联合化疗用于胃癌、食道癌、肝癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、软组织肉瘤均有不同程度的疗效。且患者可以在家接受治疗，治疗期间无频繁恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等严重不良反应，做到以人为本的医疗理念。可供晚期肿瘤一般情况欠佳的患者参考。

[1]ALTHUISMD，DOZIERJM，ANDERSONWF,eta1．Globaltrendsinbreastcancerincidenceandmortality1973—1997[J]．IntJEpidemiol, 2005, 34(2)：405-412．

[2]张荣, 王岩. 乳腺X线立体定位细针引导切检术的临床应用分析[J]. 临床检验杂志:电子版, 2016, 5(4):226-228.

[3]王志东，杨 军，李宗芳．肿瘤抗血管生成靶向治疗[J]．中国实用外科杂志，2010, 30(7):613-615.

[4]涂艳, 彭枫. 阿帕替尼治疗恶性肿瘤的临床研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2016, 43(12):545-548.

[5]DINGJF,CHENXY,DAIXJ,eta1．Simultaneousdeterminationofapatinibanditsfourmajormetabolitesinhumanplasmausing1iqMdchromatography—tandemmassspectrometryanditsappicationtoapharmacokineticstudy[J]．JChromatogrB, 2012, 895: 108-115．

[6]KOCHS,TUGUESS,LIX,etal.Signaltransductionbyvascularendothelialgrowthfactorreceptors[J].BiochemJ, 2011, 437(2):169-183.

[7]彭秋霞, 范娟, 韩云炜. 阿帕替尼治疗恶性肿瘤的研究进展[J]. 西南军医, 2017, 19(2):176-179.

[8]王晓蕊, 汪旭, 史业辉,等. 阿帕替尼治疗晚期难治性三阴性乳腺癌的临床疗效观察[J]. 中国肿瘤临床, 2017, 44(15):769-772.