血府逐瘀汤配合rtPA静脉溶栓对急性脑梗死患者神经功能及血清MMP-3、TIMP-1的影响*

朱云波 马 征 窦志杰 胡亚军 赵 亮

（承德医学院附属医院，河北 承德 067000）

急性脑梗死属于临床常见脑血管系统疾病，其发病率呈逐年上升趋势，据统计，在脑血管疾病中，急性脑梗死所占比例高达60%~80%［1］。该病致死率与致残率较高，治疗不及时可导致脑组织坏死，从而引起神经功能缺损，严重时危及患者生命安全。目前临床多采用重组组织型纤溶酶原激活剂 （rtPA）静脉溶栓治疗该病，能够改善梗死区血液循环和临床症状，减轻脑缺血程度，但该方式溶栓效果有限，再加上半衰期较短，易出现栓塞，且血管再通率较低，整体治疗效果欠佳［2］。中医从整体出发，对急性脑梗死发病机制进行深入研究，并采用辨证论治方式，在改善和治疗急性脑梗死方面具有独特优势［3］。本研究在rtPA静脉溶栓治疗基础上联合血府逐瘀汤治疗急性脑梗死患者，取得较好效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）诊断标准。西医诊断标准参考《中国脑血管病防治指南》［4］中关于急性脑梗死诊断标准。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》［5］中关于急性脑梗死的诊断标准。主症：神识昏蒙、口舌歪斜、共济失调、眩晕头痛；次症：瞳神变化、言语謇涩、饮水呛咳、气短懒言；舌脉：舌淡红、苔薄白、脉弦；同时具备2项及其以上主症和次症，再结合舌脉象即可确诊为急性脑梗死。2）纳入标准：符合西医、中医诊断标准者；年龄40～80岁；经医院伦理委员会批准，患者均知情同意；依从性好，配合本次研究者。3）排除标准：短暂性脑缺血发作、脑寄生虫病、蛛网膜下腔出血等；对本研究所用药物过敏者；合并脑部恶性肿瘤、重度消化道出血；严重传染性疾病；糖尿病合并严重并发症患者；患有心、肝、肾等器质性疾病；严重造血、代谢、免疫、内分泌等系统原发性疾病；患有智力、精神障碍等影响神经功能缺损评估者；颅内出血史或近期接受外科手术者。

1.2 临床资料 选取2016年3月至2017年3月承德医学院收治的急性脑梗死患者122例，按照随机数字表法分为观察组和对照组各61例。观察组男性35例，女性 26 例；年龄 41~80 岁，平均（65.49±10.27）岁；病程 1~5 d，平均（3.64±1.15） d；梗死部位大脑 57 例，小脑3例，脑干1例；合并高血压14例，高脂血症9例，糖尿病3例；体质量指数21~32 kg/m2，平均（25.69±2.31） kg/m2。对照组男性 37例，女性 24例；年龄 40~79 岁，平均（65.54±10.23）岁；病程 1~6 d，平均（3.78±1.19）d；梗死部位大脑 56例，小脑 3例，脑干 2例；合并高血压15例，高脂血症11例，糖尿病4例；体质量指数 20~31 kg/m2，平均（25.29±2.14） kg/m2。 两组性别、年龄、病程、梗死部位、合并症、体质量指数等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 两组均给予健康教育、饮食、运动指导等基础干预，具体包括详细介绍急性脑梗死发病机制、治疗及预后情况，饮食以清淡、营养为主，重视补充维生素和微量元素，适当运动。对照组在基础干预上给予rtPA（规格18 mg，山东阿华生物药业有限公司）静脉溶栓治疗，剂量为0.9 mg/kg，于1 min内静脉推注10%，剩余剂量在1 h内静脉滴注完毕。用药期间患者如出现急性血压上升、严重恶心等不良反应，则立即停止治疗。治疗后1 d后复查颅脑CT，如未出现出血，则口服阿司匹林，每日300 g，每日1次。观察组在对照组基础上配合血府逐瘀汤治疗，组方：生地黄30 g，桃仁、桔梗、牛膝各15 g，当归、赤芍、枳壳各12 g，柴胡10 g，川芎、红花各5 g。上述药物加水600 mL并浸泡4 h，先使用大火煮沸后改为文火煎至300 mL，分别于早晚饭后服用，每日2次，每日1剂。1周为1疗程，共治疗4个疗程。

1.4 观察指标 1）中医证候积分。按照症状正常、轻度、中度、重度将主症记为0~6分，次症记为0~3分，分值越高，则表明患者症状越严重。2）临床疗效。根据下述临床疗效判定标准进行统计。3）神经功能。分别于治疗前、治疗后采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）［6］进行评估，内容包含意识水平、视野、上下肢运动、感觉、构音障碍等11项，总分0~42分，分值越高，则表示患者神经功能缺损越严重。4）日常生活能力。分别于治疗前、治疗后采用日常生活能力量表（ADL）［7］进行评估，内容包含上下楼梯、洗澡、穿衣、平地行走等，总分100分，分值越高，则表示患者日常生活能力越好。5）脑部动脉血流状况。分别于治疗前、治疗后采用头颅超声诊断仪进行检测，主要包含血流速度（Vm）、舒张末期血流速度（EDV）以及收缩期峰值流速（PSV）。6）血清基质金属蛋白酶-3（MMP-3）、基质金属蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）水平。分别于治疗前、治疗后检测患者血清MMP-3、TIMP-1水平，采集患者空腹时外周静脉血5 mL，以3000 r/min的速度离心，15 min后分离血清备用，采用酶联免疫吸附试验法检测，操作步骤严格按照试剂盒说明书执行。

1.5 疗效标准 根据临床症状和NIHSS积分对临床疗效进行判定，其中NIHSS积分采用尼莫地平法计算。头晕、乏力等临床症状完全消失，NIHSS积分减少≥90%，为基本痊愈；头晕、乏力等临床症状明显改善，NIHSS积分减少在70%～90%之间，为显效；头晕、乏力等临床症状有所改善，NIHSS积分减少为≥30%，＜70%，为有效；头晕、乏力等临床症状无改善甚至加重，NIHSS积分减少＜30%，为无效。总有效率＝（基本痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1．6 统计学处理 应用SPSS18．0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用 t检验，计数资料用“率”描述，用χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 两组中医证候积分比较 观察组治疗前后中医证候积分分别为（27．19±5．36）分、（10．49±3．20）分，对照组治疗前后中医证候积分分别为 （26．38±5．22）分、（13．58±3．25） 分。 治疗前两组中医证候积分比较差异无统计学意义（P＞0．05），治疗后两组中医证候积分显著低于治疗前（P＜0．05），且观察组显著低于对照组（P ＜ 0．05）。

2．2 两组临床疗效比较 见表1。观察组总有效率显著高于对照组（P＜0．05）。

2．3 两组神经功能和日常生活能力比较 见表2。治疗前两组NIHSS、ADL评分比较差异无统计学意义（P＞0．05）。治疗后两组NIHSS评分显著低于治疗前（P＜0．05），且观察组显著低于对照组（P＜0．05）。治疗后两组ADL评分显著高于治疗前（P＜0．05），且观察组显著高于对照组（P＜0．05）。

表2 两组神经功能和日常生活能力比较（分，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0．05；与对照组治疗后比较，△P＜0．05。 下同。

组别 时间N I H S S A D L观察组 治疗前（n＝6 1） 治疗后对照组 治疗前2 3．5 7±4．1 2 4 9．8 7±5．6 3 1 1．4 8±3．1 7*△ 6 8．3 7±7．3 9*△2 3．4 6±4．2 9 4 9．7 5±5．4 2（n＝6 1） 治疗后1 4．6 7±3．2 0* 6 2．4 5±7．2 8*

2．4 两组脑部动脉血流状况比较 见表3。治疗前两组 Vm、EDV、PSV 比较差异无统计学意义（P＞0．05）。治疗后两组 Vm、EDV、PSV 显著高于治疗前（P＜0．05），且观察组显著高于对照组（P＜0．05）。

2．5 两组血清MMP-3、TIMP-1水平比较 见表4。治疗前两组血清MMP-3、TIMP-1水平比较差异无统计学意义（P＞0．05）。 治疗后两组 MMP-3、TIMP-1 水平显著低于治疗前（P＜0．05），且观察组显著低于对照组（P＜ 0．05）。

表3 两组治疗前后脑部动脉血流状况比较（cm/s，±s）

表3 两组治疗前后脑部动脉血流状况比较（cm/s，±s）

组别 时间 P S V V m E D V观察组 治疗前 6 3．5 4±7．3 1（n＝6 1） 治疗后 7 2．6 9±7．2 4*△对照组 治疗前 6 3．7 5±7．2 4 4 3．2 1±7．1 8 2 7．4 5±5．1 8 5 2．7 6±8．3 1*△ 3 6．5 7±6．3 4*△4 2．5 6±7．3 5 2 7．3 6±5．2 9（n＝6 1） 治疗后 6 8．4 6±7．3 8*4 8．3 4±8．1 2* 3 2．4 9±6．2 4*

表4 两组治疗前后血清MMP-3、TIMP-1水平比较（ng/mL，±s）

表4 两组治疗前后血清MMP-3、TIMP-1水平比较（ng/mL，±s）

组 别 时间M M P-3 T I M P-1观察组 治疗前（n＝6 1） 治疗后对照组 治疗前8 8．1 2±1 4．2 9 2 1 7．4 2±2 5．3 1 5 4．3 5±1 0．1 6*△ 1 7 2．5 9±2 0．1 6*△8 7．6 5±1 4．3 7 2 1 6．5 8±2 5．3 5（n＝6 1） 治疗后6 3．2 4±1 2．0 5* 1 9 5．7 3±2 1．5 7*

3 讨 论

急性脑梗死属于临床常见多发病，多由脑部血液循环障碍，促使脑组织缺血、缺氧，进而引起缺血性坏死所致，此外动脉粥样硬化也是造成该病的重要原因［8］。 大量研究表明［9］，颈动脉易损斑块破裂与急性脑梗死的发生存在密切联系。细胞外基质是血管壁的主要成分，其过度降解可导致斑块破裂，从而引发急性脑梗死，MMP-3属于蛋白水解酶，处于激活状态下时可有效降解细胞外基质中的多种成分，促使斑块纤维帽变薄并发展为易损斑块［10］。TIMP-1属于天然大分子蛋白质，可有效抑制活化的MMP-3，其所含的半胱氨酸残基通过与MMP离子活性中心发生结合，从而抑制MMPs 与底物结合［11］。 在健康机体内，MMPs/TIMPs 处于动态平衡，二者通过相互作用从而维持细胞外基质稳定性，一旦失衡可加速细胞外基质降解，从而诱发急性脑梗死［12］。

目前临床多采用rtPA静脉溶栓治疗急性脑梗死，rtPA属于基因重组溶栓药物，与纤维蛋白具有较强亲和力，作为纤溶酶原激活剂，其不仅能够激活血栓中纤溶酶原，还能够不引起系统性纤溶状态［13］。该药物可溶解血栓，改善梗死区血液供应状况，抑制自由基释放，对梗死区周围缺血半暗带功能具有良好改善作用，从而减少脑细胞死亡，提高神经功能［14］。采用静脉溶栓方式操作较为简单，但rtPA的半衰期较短，且该方式可降低颈内和大脑中动脉的再通率，整体治疗效果欠佳［15］。

中医学将急性脑梗死归于 “中风”范畴，《医林改错》中指出：中风半身不遂……由于气虚血瘀；《素问·至真要大论》中论述：诸风掉眩，皆属于肝；《灵枢·刺节真邪》中指出：虚邪偏客于身半……发为偏枯；《丹溪心法·论中风》中论述：湿土生痰，痰生热，热生风也［16］。该病发病机制是外邪侵袭、脏腑失调、气血紊乱、肝阳暴张、横窜经脉、猝然昏仆，发为半身不遂。阴阳失调、肝肾阴虚、五志化火、脾失健运、炼液为痰、痰瘀互结、阻于脑窍［17］。该病为本虚标实之证，治疗原则是调节脏腑、活血化瘀、益气补肾。血府逐瘀汤源自于《医林改错》，方中生地黄归于心、肝、肾经，具有养阴生津、活血破瘀之功效；桃仁归于大肠经，可润肠通便、舒经活络；桔梗善宣畅肺气、益气化痰；牛膝归于肝、肾经，具有补肝益肾、益气活血之功效；当归可活血化瘀、补血止痛；赤芍善清肝泻火、清热解毒；枳壳归于肺、脾经，具有破气消痰之功效；柴胡可疏肝解郁；川芎善活血化瘀、补中益气［18］。上述药物共奏调节脏腑、活血破瘀、滋肝益肾之功效。现代药理研究表明［19］，川芎能够扩张脑血管，解除其痉挛状态，通过增加脑血流量从而改善血液供应，降低血液黏稠度，改善微循环。当归可有效抑制血小板活性和聚集，预防血栓形成。桃仁中所含桃仁醇提取物能够扩张周围血管，抑制血凝，并增加血流量［20］。红花能够增强纤维蛋白溶解，防止血栓形成并促进其溶解，增加脑部血流量。

本研究结果显示，观察组中医证候积分、临床疗效优于对照组，提示rtPA静脉溶栓联合血府逐瘀汤治疗急性脑梗死患者，可有效改善临床症状，提高治疗效果。观察组NIHSS、ADL评分优于对照组，提示二者联合有助于提高神经功能和日常生活能力。本研究对脑部动脉血流状况进行观察，结果显示：观察组Vm、EDV、PSV优于对照组，提示二者联合可有效改善脑部血流状况。本研究进一步对与急性脑梗死密切相关的因子进行检测，结果显示：观察组血清MMP-3、TIMP-1水平优于对照组，提示二者联合可有效改善血清MMP-3、TIMP-1 水平。

综上所述，采用rtPA静脉溶栓联合血府逐瘀汤治疗急性脑梗死患者，可有效改善临床症状，提高神经功能和日常生活能力，改善脑部血流状况，降低血清MMP-3、TIMP-1水平，提高临床疗效。但由于样本数量限制，本研究结果存在不足之处，今后将重视扩大研究样本数量进行深入研究。

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