中西医结合治疗急性肺损伤临床随机对照试验的Meta分析*

刘 巧 陈远彬 刘志平 罗 力 林 琳△

（1.广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 510405；2.广东省中医院，广东 广州510120；3.广东药学院附属第二医院，广东 广州 510300）

急性肺损伤（ALI）是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的早期阶段，是由非心源性的肺内、肺外因素导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭，以进行性低氧血症和呼吸窘迫为主要临床表现的常见危重症［1］。ALI早期失治，易发展为ARDS，后期多并发多器官功能障碍综合征，进而诱发多器官功能衰竭而死亡。目前ALI的治疗主要以积极治疗原发病及呼吸支持为主。经过近50年的科研研究及临床实践，ALI治疗取得了长足的进展，但其病死率仍可高达40%，迫切需要更安全、更有效的治疗方法［2］。 ALI属于中医的“暴喘”“喘脱”“结胸”等范畴，认为其病位以肺为主，同时还涉及心、大肠、脾、肝、肾系的表现［3］。目前中医药在 ALI诊治方面不断地深入研究，取得了一定的临床成效。但对于中医药治疗ALI的有效性尚缺乏全面、充分的评估证据。因此，本次系统评价针对目前已经发表的中医治疗ALI的随机对照试验进行系统综合定量分析，从而评估其有效性。现报告如下。

1 资料与方法

1．1 文献选择 1）纳入标准。（1）研究类型：中医药治疗ALI/ARDS的随机对照临床试验，语种限中文和英文。（2）研究对象：ALI诊断标准参考1994年美国和欧洲标准［4］或中华医学会标准（2000 年［5］、2006 年［1］）；年龄≥18岁，性别、种族等均不限。（3）干预措施：治疗组为口服或静脉中药制剂（包括汤剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、针剂等）、针灸、中药灌肠等中医药疗法联合西医常规治疗，对照组为西医常规治疗或者西医常规治疗+中药安慰剂。（4）结局指标：含以下1个或1个以上疗效评价指标，包括病死率、ARDS发生率、氧合指数、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。且要求原始数据，连续型变量应提供平均数和标准差，二分类变量应提供RR值及其95%可信区间（CI）。2）排除标准。研究对象诊断不明确或无诊断标准者；对照组的干预措施合并有中医疗法；合并严重心脑血管疾病、肿瘤；因百草枯中毒、有机磷中毒、烟雾、单纯外伤、手术所致的ALI；重复发表的文章。

1．2 文献检索方法 计算机检索以下6个数据库：中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库 （Wangfang Data）、维普期刊数据库（VIP）、Pubmed、Embase和 Cochrane Library，查找公开发表及未发表的有关中西医结合治疗ALI的文献，并查找相关会议论文文献。检索策略如下，检索字段：主题词、关键词、题名等；检索词：急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合症、ALI、ARDS、中医药、中医、中药、中草药、复方、中西医结合、中西结合、中西药、中西医； 外文检索词：Acute Lung Injury、Acute Respiratory Distress Syndrome、Traditional Chinese me-dicine、Chinese Herbal Medicine、integrated TCM WM、TCM WM therapy。检索时间从建库至2017年7月30日，语种限定为中文或英文。

1．3 文献筛选与提取 先将检索结果以题录形式导出后，导入EndNote Program X6建立数据库，并查重剔除重复文献；再通过浏览题目、摘要和阅读全文，结合纳入/排除标准进行筛选；采用EXCEL表格对纳入文献的研究资料进行提取（内容包括：基本信息、方法学要素、研究特征、干预措施、结局指标、不良事件等）。文献的检索、筛选及提取均由两名评价员独立完成，意见不一致时通过讨论决定。

1．4 文献质量评价 采用Cochrane系统评价员手册（5．1．0版）中的偏倚风险评估工具从随机序列的产生，分配隐藏，对研究者、受试者施盲，数据处理是否由第三方完成，数据的完整性，选择性报道、其他偏倚等方面对纳入文献的方法学进行质量评价。

1．5 统计学处理 使用 Revman5．3．3软件进行 Meta分析。计数资料（二分类变量）采用相对危险度（RR），连续变量资料采用加权均数差 （MD）或标准均数差（SMD）为疗效分析统计量。不同研究间的异质性采用χ2检验和I2检验进行评估，当纳入的研究有足够同质性时（P＞0．10、I2＜50%），则用固定效应模型进行合并分析；如各研究存在较大的异质性（P≤0．10、I2≥50%），采用随机效应模型进行亚组分析和敏感性分析。

2 结果

2．1 文献检索结果 见图1。共获得相关文献2969篇，剔除重复文献1307篇，再通过阅读文献标题、摘要，根据纳入及排除标准进行初筛后剩余文献137篇，浏览全文后，最后纳入16篇文献［6-21］。所有纳入本系统评价的研究均自中国，发表时间从2008到2016年。总病例数为756，其中试验组386例，对照组370例。

图1 文献筛选过程图

2．2 纳入研究的基本特征 见表1。

2．3 纳入文献的质量评估 见图2。

2．4 Meta 分析结果

2．4．1 死亡率 见图 3。 共 7 个研究［6，10-14，17］报告了中西医结合治疗组与西医常规治疗组的死亡率，各研究间存在同质性（P＝0.93，I2=0%），采用固定效应模型进行合并，结果显示中西医结合治疗组的死亡率低于西医常规治疗组（RR=0.54，95%CI［0.34，0.87］，P＝0.01），表明在西医常规治疗的基础上配合中医的治疗能够降低ALI患者的死亡率。

2.4.2 ARDS 发生率 见图 4。 共 6 个研究［6-7，11，14-15，17］报告了中西医结合治疗组与西医常规治疗组ADRS的发生率，各研究间存在同质性（P＝1，I2=0%），采用固定效应模型进行合并，结果显示中西医结合治疗组的死亡率低于西医常规治疗组 （RR=0.41，95%CI［0.25，0.65］，P ＝ 0.0002）， 表明在西医常规治疗的基础上配合中医的治疗能够降低ALI患者的ARDS发生率。

表1 基线特征

图2 文献质量评估

图3 死亡率比较森林图

图4 ARDS发生率比较森林图

2.4.3 氧合指数 见图5。共15个研究［6-10，12-21］报告了中西医结合治疗组与西医常规治疗组对氧合指数的影响，各研究间存在异质性（P＜0.00001，I2=97%）。 根据是否采用通腑泄热中药进行亚组分析。1）通腑泄热中药联合西医常规治疗组与西医常规治疗组相比较。共11 个研究［6-10，12，14-15，19-21］比较通腑泄热中药联合西医常规治疗组与西医常规治疗组对氧合指数的影响，各研究间存在异质性（P＜0.00001，I2=98%），采用随机效应模型进行合并，结果显示通腑泄热中药联合常规西医治疗组对氧合指数的改善作用高于常规西医治疗组（MD=57.19，95%CI［39.56，74.82］，P＜0.00001）。2）非通腑泄热中药联合西医常规治疗组与西医常规治疗组相比较。共 4个研究［13，16-18］比较非通腑泄热中药联合西医常规治疗组与西医常规治疗组对氧合指数的影响，各研究间存在同质性（P＝0.37，I2=4%），采用随机效应模型进行合并分析，结果显示非通腑泄热中药联合西医常规治疗组对氧合指数的改善作用高于西医常规治疗组（MD=25.42，95%CI［18.73，32.11］，P＜0.00001）。

图5 氧合指数比较森林图

2.4.4 CRP 见图 6。 共 3 个研究［6，12，18］报告了中西医结合治疗组与西医常规治疗组对CRP浓度的影响，各研究间存在同质性（P＝0.74，I2=0%），采用固定效应模型进行分析发现，在降低CRP浓度方面，中西医结合治疗组比西医常规治疗组有优势（SMD=-0.49，95%CI［-0.81，-0.17］，P＝0.002）。

图6 CRP浓度比较森林图

2.4.5 TNF-α 见图 7。 共 6 个研究［6，11-12，14-15，18］报告了中西医结合治疗组与西医常规治疗组对TNF-α浓度的影响，各研究间存在异质性（P＝0.007，I2=69%），根据病因不同分为单纯脓毒症组、复合病因组进行亚组分析。1）单纯脓毒症。3 个研究［6，12，14］比较了单纯脓毒症所致ALI患者中，中西医结合治疗组与常规西医治疗组对TNF-α浓度的影响，结果显示，中西医结合治疗组和西医常规治疗组在降低TNF-α浓度方面比较差异无统计学意义。 （SMD=-0.07，95%CI［-0.56，0.42］，P＝0.78）。 2）复合病因。 3 个研究［11，15，18］比较复合病因所致ALI患者中，中西医结合治疗组与西医常规治疗组对TNF-α浓度的影响，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示与常规西医治疗组相比，中西医结合治疗组在降低TNF-α浓度方面更具优势（SMD=-0.96，95%CI［-1.31，-0.60］，P＜0.00001）。

图7 TNF-α浓度比较森林图

3 讨 论

ALI是一种危重症，属于ARDS的早期阶段，根据2012 年柏林新定义［22］，属于轻度 ARDS，若不及时诊治，易进展为中度、重度ARDS。研究发现其在7 d内，有29%的患者发展为中度ARDS，4%的患者发展为重度ARDS，死亡风险从27%分别升高至32%、45%［22］。目前临床上应用及研发的药物如糖皮质激素、表面活性剂、N-乙酰半胱氨酸、利索茶碱等，已取得一定疗效，但同时存在各种副作用，并不能得到满意的临床效果，改善生存率［23］。然而，中医药在这方面具有丰富的经验，有其独特的优势。中医认为其病理基础为肺不主气、肺失宣降，病机关键在于痰、饮、热、瘀、虚方面［24］。现代研究表明，中医药单药或者复方可以通过抑制ALI时中性粒细胞的功能、调控炎症反应、阻断或抑制某些细胞信号通路等方式起到肺保护作用，如大黄素可抑制脓毒症大鼠NF-κB的活化及TNF-α、IL-1β的表达，对脓毒症大鼠的肺组织有保护作用［25］；凉膈散可诱导急性肺损伤大鼠中性粒细胞凋亡、抑制中性粒细胞活性，从而减轻肺部炎症反应［26］。同样，临床上运用通腑泻热、清热解毒、活血化瘀、益气扶正等治法已经取得了良好的疗效［27］。

本次系统评价共纳入16个中西医结合治疗ALI的RCT进行分析，结果表明，中西医结合治疗组在降低ALI患者死亡率、ARDS发生率、改善氧合指数、降低TNF-α及CRP浓度方面优于常规西医治疗组，差异具有统计学意义；对氧合指数、TNF-α浓度进行合并分析时发现各研究间存在异质性，其异质性来源可能是干预措施、治疗时间、样本量、受试者年龄、病程长短等。

本研究的局限性：1）纳入研究的方法学质量总体较差。所纳入的研究中均提及随机分配，但多数未对随机分配的方法、分配隐藏方案进行详细描述；仅2个研究实施盲法；2个研究设计了安慰对照；对于失访、脱落及随访结果、不良反应等鲜有报道。因此存在一定的选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚。2）所纳入研究的样本量小，多数研究未对样本量进行估算，可能导致检验效能降低。3）纳入的文献均为中文随机对照试验，研究结果可能存在语言及人种的偏倚。4）干预措施方面：部分研究使用有创辅助通气，部分研究使用无创辅助通气；部分研究全部受试者均使用呼吸机辅助通气，部分研究根据患者的症状按需使用；部分研究并未明确提及是否使用呼吸机辅助通气；中医药干预方面，不同研究之间，给药方式、中药剂型、中医治法等均存在差异；5）由于纳入的研究大部分治疗周期为7 d，但多数患者在发病后5~7 d病情仍进展［1］，所以缺乏长时间治疗周期研究数据，疗效尚不确定。

本系统评价表明，中西医结合在治疗 ALI方面可能具有较好的临床疗效。鉴于以上分析的本系统评价的局限性，尚需要开展更多高质量、大样本、多中心的随机对照双盲试验为中西医结合治疗ALI的疗效评估提供循证证据。

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