以急腹症为首发症状的华氏巨球蛋白血症1例

冯晓宁，国 巍，白 鸥

(吉林大学第一医院 血液科，吉林 长春130021)

华氏巨球蛋白血症(WM)是一类少见的由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。该病年发病率为3.8/100万，占所有血液恶性肿瘤的2%,占B细胞淋巴瘤的2.3%[1]。好发于60岁以上的老年男性。其临床表现呈多样性，以血象异常、肝脾淋巴结肿大、高黏滞综合征及周围神经病变为主。以急腹症发病的患者少见，现将本院收治的1例以急腹症为首发症状的 WM 患者的诊断、鉴别及治疗情况分析报道如下。

1 临床资料

患者男性，66岁，因脾大5年、腹痛1周于2015年11月30日以急腹症入我院普通外科。5年前体检发现脾大，未在意，未曾治疗。入院查血常规WBC 102.69×109/L，LY 90.94×109/L，RBC 3.07×1012/L，HGB 74 g/L，PLT 168×109/L。给予输血及骨髓穿刺后以“白细胞增高待查”转入血液科，查体：重度贫血貌，浅表淋巴结未触及明显肿大，腹膨隆，轻压痛，以下腹部为主，无反跳痛及肌紧张，脾肋下8 cm，质韧，边缘光滑，无压痛，心肺查体未见明显异常，双下肢无浮肿，神经系统查体未见异常。转入后血常规：WBC 42.72×109/L，LY 37.60×109/L，HGB 51 g/L，MCV 79.9fL，PLT 140×109/L；凝血及溶血相关检查均为阴性；免疫五项：Ig M 8.70 g/L；蛋白电泳M片段15.9%；血清免疫固定电泳 IgM λ 阳性；β2微球蛋白4.85 mg/L。腹部彩超：血性腹水，深度11 cm。PET-CT：全身多发淋巴结肿大(双侧颈部、颌下、双侧锁骨上、双侧肺门及纵隔、肝门区、胃小弯侧、胰腺周围、肠系膜、双侧腹股沟等)伴代谢轻度增高，SUV最大值1.9-5.8，考虑淋巴瘤，其中门腔间隙区域较大病灶考虑其内伴出血。脾大，代谢增高，SUV值6.1，考虑淋巴瘤浸润。全身骨骼代谢不均匀增高，CT未见异常。骨髓涂片：淋巴细胞比例增高，占65%，均为成熟阶段的淋巴细胞(图1)。骨髓活检及病理：HE及PAS染色：骨髓增生较活跃(70%)，一类异型淋巴细胞片状分布，胞体小，胞浆少，核圆形或略不规则，染色质粗，偏成熟阶段粒红系细胞散在分布，巨核细胞不少，分叶核为主。IHC：CD20+、PAX5+、CD38部分细胞+、CD138部分细胞+、CD19弱+、CD56-、CD5-、CD10-、BCL6-、CD23-、CyclinD1-、CD103-、CD25-、CD11c-、CD3-。诊断：CD5-CD10-小B细胞淋巴瘤侵犯骨髓，待除外淋巴浆细胞淋巴瘤后考虑脾脏B细胞边缘区淋巴瘤伴浆样分化(图2)。骨髓流式细胞仪检测：异常细胞群占76.68%。干祖细胞标记CD38-,CD34+。淋系标志：CD19+,CD22+，CD20+，CD200+，CD23+，CD79b+,Lambda str+。CD5-，CD10-，FMC7-，Kappa-，CD103-，CD25-，CD7-。髓系标志：CD33-。其他标志：HLA-DR+,CXCR4+,cKi67-，cBcl-2-。为异常单克隆成熟B淋巴细胞(图3)。MYD88(L265P)阳性(PCR扩增法)(图4)。共引流出腹水约850 ml，给予腹水流式检测，结果与骨髓流式结果相一致。

综上，该患者临床诊断为华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤IV期A(WM-IPSS评分4分，高危组)。腹痛症状经腹腔穿刺引流好转后，给予R-COP方案(环磷酰胺600 mg,d1-2;长春地辛2 mg,d1-2;强的松50 mg 2/日,d1-5;美罗华600 mg,d3-4)化疗2疗程，1疗程后脾脏缩小为肋下6 cm，血常规WBC 4.47×109/L，HGB 67 g/L，PLT 61×109/L，疗效评价SD。2疗程后骨髓涂片及流式检查未见异常细胞，但Ig M下降不明显(Ig M 8.92 g/L)，左侧腋窝出现38 mm×17 mm大小淋巴结，疗效评价PD，更换为VD方案(硼替佐米1.3 mg/m2，d1,8,15,22；地塞米松20 mg，d1-2,8-9,15-16,22-23)化疗1疗程，复查腋窝淋巴结较前缩小55%，Ig M 5.57g/L(降低37.56%)，脾脏进一步缩小，2疗程后腋窝淋巴结消失，Ig M 2.62g/L(降低70%)，脾脏缩小58%，疗效评价PR。后因经济原因口服沙利度胺2月后结束治疗，随访至今患者处于疾病稳定状态。

图1骨髓涂片(瑞氏染色，10×100倍镜)图2骨髓活检(HE染色，10×40倍镜)图3MYD88阳性(PCR扩增法)

图4 流式细胞检测

2 讨论

华氏巨球蛋白血症是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，来源于向浆细胞分化的外周B淋巴细胞，表达B细胞抗原。发病机制目前尚不明确，近期国外几项研究考虑与肝炎病毒C感染有关。分子遗传学方面，约42%的患者伴有6q21 缺失，但不是该疾病的特异性改变[2,3]。

WM最常侵犯骨髓、淋巴结和脾脏，约20%的患者出现脾脏肿大，但因病变侵犯脾脏导致癌性腹水，以急腹症为首发症状的病例并不常见。本例患者因癌性腹水导致急腹症入院，发现血常规中白细胞及淋巴细胞异常增高、脾大而转入血液科诊治。根据NCCN指南及中国专家共识中提出的WM诊断标准[4]，该疾病诊断的核心包括血清中存在单克隆IgM型免疫球蛋白、骨髓内可以见到典型的淋巴浆细胞及存在相关的临床症状3方面，该患者相关检查提示，血清中单克隆IgM型免疫球蛋白明显升高，骨髓免疫病理提示CD5-CD10-小B细胞淋巴瘤侵犯骨髓，流式结果为异常单克隆成熟B淋巴细胞(CD5-CD10-),表型不似典型B-CLL、FL、HCL、MCL。该例患者临床表现及辅助检查缺乏特异性，需与其他B细胞淋巴瘤鉴别。不存在CD23与CD5同时阳性，可除外慢性淋巴细胞白血病[5]；CyclinD1阴性可除外套细胞淋巴瘤；CD10、bcl-6阴性可除外滤泡细胞淋巴瘤。但与脾边缘区淋巴瘤(SMZL)的鉴别诊断存在一定的难度。SMZL原发于脾脏，部分患者存在血清免疫球蛋白升高，且主要为Ig M型，但骨髓病理中CD21+、CD23+FDC网作为生发中心初步或者部分形成的标志是SMZL的常见表现，而在WM中十分少见；CD138阳性的浆细胞是WM的特点。本例患者骨髓中CD138部分细胞阳性、CD23-且MYD88阳性；MYD88阳性虽不是WM的特征性分子标志物，但90%以上的患者存在MYD88 L265P 基因突变[6]，可作为诊断WM的重要辅助手段，综合以上检查最终诊断为WM。

WM属于惰性淋巴瘤，临床上约25%-30%患者无症状，对于无临床症状的患者可随访观察；就诊时已有症状或疾病进展时应立即治疗[7]。本例患者需要治疗。WM的治疗方法包括血浆置换、放化疗及造血干细胞移植。因兼顾CD20+肿瘤细胞及浆细胞特征，在利妥昔单抗基础上联合化疗仍为目前主要的治疗方案，尤其对WM相关的血细胞减少或器官肿大患者，可尽快达到降低肿瘤负荷的目的。方案包括利妥昔单抗联合使用烷化剂、嘌呤类似物等。虽然R-CHOP方案仍是被推荐方案，但近几年蒽环类药物在WM中的治疗地位受到了质疑，有研究结果显示R-CVP(环磷酰胺，长春新碱，泼尼松)或R-CP(环磷酰胺，泼尼松)方案与R-CHOP疗效相当，不良反应发生率更低[8]。利妥昔单抗和氟达拉滨治疗 WM 有良好的疗效，有效率高达95.3%，中位时间至51.2个月，有研究提示再增加环磷酰胺反而增加不良反应的发生[9]。因此利妥昔单抗联合化疗的最优一线方案仍需继续研究与探索。本例患者以腹痛、脾脏肿大入院，诊断后立即给予R-COP治疗，1疗程后患者腹痛症状缓解，脾脏较前缩小。2疗程后出现新发肿大的淋巴结，且检验提示血清Ig M 仍偏高，疾病进展。以硼替佐米或氟达拉滨为主的方案可降低IgM水平，遂给予该患者2疗程硼替佐米联合地塞米松治疗，获得PR。对于复发难治患者，梅奥诊所的研究提示对于一线治疗2年后复发的患者，可继续应用原一线方案，而2年内复发的患者，应选择其他一线治疗方案[10]。对MYD88阳性的WM复发难治患者，也可给予BTK抑制剂依鲁替尼。研究数据显示，使用依鲁替尼的总体缓解率达90%，其中主要缓解率达到70%以上[11,12]。另外研究发现自体干细胞移植能够明显提高患者的OS和EFS[13]，是WM挽救治疗的重要选择之一。一项探讨自体及异体干细胞移植在治疗WM临床作用的研究提示，自体干细胞移植治疗WM可获得良好的效果，但异体干细胞移植治疗WM仅在多次复发难治且一般状况较好的患者中选择性进行[14]。达到疾病平台期即可结束治疗或进入维持治疗，该患者因经济原因化疗4疗程后给予沙利度胺维持治疗，目前病情稳定。

综上，华氏巨球蛋白血症临床上少见，多起病缓慢，临床表现常不典型，容易漏诊。恶性程度较低，但仍不可治愈，在利妥昔单抗的基础上联合烷化剂和(或)嘌呤类似物是目前初治患者的标准诊疗方案，但中位反应时间较长。复发难治患者可应用新药依鲁替尼。本例以急腹症起病，症状缺乏特异性，诊治中体会：① 脾脏肿大、淋巴细胞增高的急腹症患者，切勿盲目手术治疗，该患者入我科后，快速完善MICM分型，明确诊断，避免延误病情；②WM无特异的形态学、免疫表型及遗传学改变，本例结合骨髓免疫表型、血清单克隆IgM型免疫球蛋白及MYD88阳性明确诊断； ③本例患者给予一线R-COP方案治疗后疾病进展，给予硼替佐米联合地塞米松治疗，获得PR。对疾病进展伴IgM升高WM患者的治疗有参考价值。

[1]Gertz MA.Waldenstrom macroglobulinemia:2015 update on diagnosis,risk stratification,and management.[J].Am J Hematol,2015,90(4):346.

[2]Vitolo U,Ferreri A J,Montoto S.Lymphoplasmacytic lymphoma-Waldenstrom's macroglobulinemia[J].Critical Reviews in Oncology/hematology,2008,67(2):172.

[3]易树华,邱录贵.淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症发病机制研究进展[J].中华血液学杂志,2014,35(6):568.

[4]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组，中国抗淋巴瘤联盟.淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)[J].中华血液学杂志,2016,37(9):729.

[5]陈文明,黄晓军.血液病学[M].北京:科学出版社,2012:367.

[6]Treon S P,Xu L,Yang G,et al.MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstrom's macroglobulinemia[J].New England Journal of Medicine,2012,367(9):826.

[7]Anderson K C,Alsina M,Bensinger W,et al.Waldenstrom's macroglobulinemia/lymphoplasmacytic lymphoma,version 2.2013[J].Journal of the National Comprehensive Cancer Network Jnccn,2012,10(10):1211.

[8]Treon SP．How I treat Waldenstrom macroglobulinemia[J]Blood,2009(12):2375.

[9]Treon S,Branagan A L,Soumerai J,et al.Long-term outcomes to fludarabine and rituximab in Waldenstrom macroglobulinemia[J].Blood,2009,113(16):3673.

[10]Ansell SM,Kyle RA,Reeder CB,et al.Diagnosis and Management of Waldenstrom Macroglobulinemia:Mayo Stratification of Macroglobulinemia and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Guidelines[J].Mayo Clinic Proceedings,2010,85(9):824.

[11]Treon SP,Tripsas CK,Meid K,et al.Ibrutinib in previously treated Waldenstrom's macroglobulinemia[J].N Engl J Med,2015,372:1430.

[12]Dimopoulos M A,Trotman J,Tedeschi A,et al.Ibrutinib for patients with rituximab-refractory Waldenstrom's macroglobulinaemia (iNNOVATE):an open-label substudy of an international,multicentre,phase 3 trial[J].Lancet Oncology,2017,18(2):241.

[13]Usmani S,Sexton R,Crowley J,et al..Autologous stem cell transplantation as a care option in Waldenstrom’s macroglobulinemia[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2011,11(1):139.

[14]Gertz MA,Reeder CB,Kyle RA,et al.Stem cell transplant for Waldenstrom macroglobulinemia:an underutilized technique[J].Bone Marrow Transplant,2012,47(9):1147.