慢性髓细胞性白血病耐药机制的研究进展

程艳红 徐修才

安徽医科大学附属省立医院（合肥 230001）

慢性髓细胞性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种骨髓增生性疾病，t（9；22）（q34；q11）易位是该病的特征性改变，并在分子水平上导致BCR⁃ABL融合基因的形成。研究表明，由Ph染色体产生的BCR⁃ABL融合蛋白是CML中的致病性癌蛋白，具有来自ABL酪氨酸激酶结构域的组成型激酶活性。伊马替尼（imatinib mesylate，IM）是CML患者的一线药物。研究表明相对于干扰素和STI571（IRIS），IM具有长期有效性和安全性。初诊患者接受IM治疗的完全细胞遗传学应答为83%，这些患者8年的总生存期为85%［1］。尽管IM具有令人满意的疗效，但约有20%的患者对IM无应答，称之为原发性耐药。一些患者在获得应答后失去对IM的反应，称为获得性耐药。此外，一部分患者不耐受IM的副作用，如血细胞减少、关节痛、肌痛。随着第二代和第三代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）的出现，如尼罗替尼、达沙替尼和潘他滨，这些药物具有更多的靶点和更好的疗效。然而，仍然有些CML患者对所有的TKIs无应答。此外，完全分子学缓解的患者中断治疗以后，仍有60%的患者会发生分子水平的复发［2］。残留的TKI耐药的CML干细胞被认为是导致疾病复发的原因。因此，有必要进一步研究分子耐药机制，寻找克服耐药的新靶点。本文回顾了CML的不同分子耐药机制，包括替代激酶的激活，BCR⁃ABL基因突变、扩增或过表达，药物转运蛋白的表达增加以及其他机制，同时对这些耐药分子机制的治疗策略也进行了回顾。

1 耐药机制

1.1 依赖BCR⁃ABL激酶的TKIs耐药机制

1.1.1 BCR⁃ABL激酶位点突变 目前认为，BCR⁃ABL激酶点突变是TKIs获得性耐药最常见的原因。尽管TKIs在抑制和杀死大多数野生型CML细胞方面非常有效，但具有点突变的耐药细胞存活并发展为优势克隆，从而导致耐药性的形成。根据突变位置将点突变分为：IM结合位点、P⁃loop区域（ATP binding loop）、活化loop区域（activation loop）和催化区域。目前，已鉴定了100多种类型的BCR⁃ABL突变。第一个确定的点突变是T315I，其特征在于BCR⁃ABL蛋白的第315位的酪氨酸（Tyr）突变为异亮氨酸。

Tyr315与IM形成氢键，异亮氨酸替代酪氨酸干扰该键，异亮氨酸侧链扰乱IM与BCR⁃ABL的结合［3］。ABL激酶的第24～255残基被称为P环，Y253H，G250E和E255K是P环中常见的突变［4］。活化环（activation loop，A环）被定义为从381到402的残基，具有两个不同的构象：活性和非活性构象。IM的左边部分与P环结合，其他部分伸展到激活环和在N末端的α和C螺旋之间的内部部分，其使激酶稳定在无活性构象中。当某些突变如H396P发生在A环中时，ABL激酶保持活性构象，这使得IM难以结合ABL。催化结构域从残基350到363，并且该区域的突变也将影响对IM的敏感性。T315I是最常见的突变，并且对几种TKIs，如IM、阿片替尼和尼罗替尼，往往伴有不良预后。研究表明慢性期突变的风险低于进展期［5］，突变的潜在机制尚未得到充分证明。然而，可以断定的是由BCR⁃ABL启动的途径产生的活性氧（ROS）和容易出错的DNA修复机制有助于突变的风险［6］。

一般认为，当CML患者对TKI反应较差时（诊断时除外），应该评估患者的突变状态。某些类型的突变对某些TKIs具有天然耐药性。因此，确定突变的类型以选择适当的TKI是最有价值的［7］。然而，存在一些相反的意见，LQBAL等［8］认为在诊断时未给予IM治疗之前，他们就检测到CD34+细胞的BCR⁃ABL激酶结构域的突变，发现有32例患者发生突变。所有这些患者在随访期间对IM耐药，而在这些患者中，治疗后检测到的突变类型与治疗开始时相同。因此，研究者建议在TKI治疗前检测CD34+细胞的突变类型，以选择合适类型的TKI进行治疗。

1.1.2 BCR⁃ABL激酶未突变的耐药机制 此外，BCR⁃ABL基因的扩增已经在一些耐药性的CML患者中通过荧光原位杂交鉴定。具体的基因扩增机制尚未完全了解。断裂-融合-桥接周期的重复循环，其中染色体断裂在脆弱部位开始，可能部分地解释了这种现象［9］。BCR⁃ABL基因的过表达也与CML患者的耐药性有关。具有更强抑制BCR⁃ABL能力的下一代TKI可能有效抵抗这些耐药机制。

1.2 不依赖于BCR⁃ABL激酶的耐药机制 近年来，药物转运蛋白在CML耐药中的作用已被人们所认知。药物转运蛋白将药物转运到细胞内或细胞外，可以根据运输方向分为流入和流出型转运蛋白。ATP结合盒B亚家族成员1（ABCB1）也称为P-糖蛋白或MDR1，ATP结合盒G亚家族成员2（ABCG2）也称为乳腺癌耐药蛋白（BCRP），这两种蛋白是外排转运蛋白。有机阳离子转运蛋白（OCT1或SLC22A1）和有机阴离子转运多肽1A2（SCL01A2或OATP1A2）是流入转运蛋白。当CML细胞长时间暴露于TKIs时，诱导了许多耐药性克隆。这些克隆经常以高水平表达许多类型的外排药物转运蛋白，尽管它们没有BCR⁃ABL突变或BCR⁃ABL基因的扩增，这代表了另一种耐药机制。这些转运蛋白使细胞内的药物流出，导致细胞内药物的浓度降低到有效水平以下，从而产生了耐药性［10］。患者的临床分析表明，表达高水平的ABCG2或ABCB1的患者对TKIs的反应较差，长期生存期较短，而对TKIs反应较好的患者具有较高水平的SLC22A1流入转运蛋白［11］。

1.3 激活替代激酶和信号通路的耐药机制 在一些IM耐药细胞中，没有观察到BCR⁃ABL的突变、扩增或过表达以及外排药物转运蛋白。研究发现，虽然这些细胞内的IM能够显著抑制BCR⁃ABL的活性，但是这些细胞却能存活并且观察到过量的SRC激酶活化。因此，独立于BCR⁃ABL的替代SRC信号传导途径被认为是BCR⁃ABL抑制后的补偿机制。现在，许多数据可用于确定作为SRC激酶家族成员的LYN和HCK在TKI耐药性中的作用［11］。此外，通过磷酸化蛋白质组学的定量表明，在尼罗替尼耐药的CML细胞系中，脾酪氨酸激酶（SYK）和AXL的磷酸化升高。结果表明SYK和AXL与LYN和AXL相互作用，并且在耐药CML患者中也过表达，说明AXL、SYK和LYN之间的相互作用可能会绕过CML细胞中BCR⁃ABL的参与［12］。最近通过对CML患者的耐药细胞株的基因芯片研究证明，FYN，另一个SRC家族激酶，介导对TKIs的抵抗［13］。由于SRC激酶在CML的发展和耐药性中的重要作用，已经探索了几种双重BCR⁃ABL/SRC特异性抑制剂，即达沙替尼和博舒替尼，与IM相比，其对CML患者具有更好的疗效。

信号转导和转录激活因子5（STAT5）是JAK2的下游转录因子，在CML的发生发展中有着重要作用［14］。有证据表明在BCR⁃ABL+细胞中，STAT5信号转导可以独立于JAK2而通过BCR⁃ABL介导，并且有促进白血病细胞对抗TKIs治疗的作用［15］。研究表明，STAT5促进ROS的产生，以增加基因突变的风险，导致耐药性的产生［15］。此外，STAT5结合ABCB1和端粒酶启动子来上调两个基因的表达水平，并介导K562/ADM和K562⁃hTERT细胞系的耐药性［16］。最后，STAT5已被证明可以抑制细胞凋亡并介导CML干细胞的增殖，保护干细胞免受外源性氧化应激［17］。综合起来，这些结果表明STAT5在CML的发展和耐药中起核心作用。

1.4 细胞环境介导的TKI耐药机制 BCR⁃ABL激酶活性导致ROS的积累，其水平在CML细胞系、干细胞和原始细胞中比在正常细胞中高2～6倍［7］。增加的ROS损伤DNA碱基和脱氧核糖核酸，导致碱性氧化损伤和DNA双链断裂（DSB）。在CML细胞中，氧化损伤的碱基遭到错配修复，导致基因组不稳定性和随后的遗传事件，如突变和染色体易位、缺失，从而导致对TKI的抗性［18］。由于ROS介导的DNA损伤，存在多个基因和染色体易位或广泛缺失的突变，导致肿瘤抑制因子失活和激活其他癌基因的概率增加，进而导致疾病的进展，最后发展成为CML晚期阶段独立于BCR⁃ABL的耐药机制。

在IM临床中止试验中，超过一半的完全分子缓解的患者的复发被认为与白血病干细胞（leukemia stem cells，LSCs）有关［19］。将完全分子缓解超过3年的CML患者的基质细胞，在体内长期培养后，BCR⁃ABL转录本的检测表明LSCs的持久性［2］。多种机制涉及LSCs对TKIs的抵抗，包括流入药物转运蛋白的下调，外排转运蛋白的上调或者增加这些细胞内的BCR⁃ABL转录本水平［20］。最近，人们已经广泛认识到，CML干细胞能够在不存在BCR⁃ABL的情况下存活。LSCs由骨髓微环境内的许多细胞因子和生长因子保护，并且可以在TKI存在下存活。基因组不稳定性被认为是CML慢性期的标志。在新诊断的患者和治疗中的患者的祖细胞和LSCs中测量ROS诱导的DNA损伤，发现有相当多的DNA损伤发生在LSCs而不是在祖细胞中，导致基因组不稳定，并导致BCR⁃ABL激酶结构域中的点突变和其他类型的突变，如插入和缺失［21］。

自噬在IM存在下保护LSC。据报道，与正常对照组相比，CML中CD34+细胞中的重要的自噬基因如ATG4B、ATG5和BECLIN⁃1高表达。对IM反应良好的患者的ATG4B水平高于对IM反应不良的患者。ATG4B水平较高，表明自噬参与了LSC对TKIs的抗性［22］。已经证实一些信号通路在CML干细胞中起重要作用，包括PML、β⁃连环蛋白、Alox 5、Smoothened 和 SIRT1［22］，其提供了根除 CML干细胞的治疗靶点。

1.5 其他耐药机制

1.5.1 基因多态性 基因多态性已被证明与CML的耐药性相关。MA等［23］报道在多发性TKI耐药的CML患者中检测到BCR⁃ABL的剪接突变。由移码突变引起的BCR⁃ABL C末端的缺失可能会影响耐药性。其他基因的基因多态性也参与耐药性。通过对CML慢性期患者磷酸化和去磷酸化6相关个基因的单核苷酸多态性（SNP）检测显示SOCS1的C等位基因和PTPN22的T等位基因是不良预后因素［24］。

1.5.2 自噬 自噬是一种循环过程，其螯合并降解溶酶体内损伤的蛋白质和其他细胞内成分，并保持细胞稳态的过程。它对肿瘤有双重作用，在白血病发生的早期阶段，它作为肿瘤抑制因子来维持基因的稳定性。然而，在肿瘤形成后，它起到抗应激机制的作用，促进白血病细胞的生长，特别是在缺氧或化疗的条件下。当用TKI治疗时，大多数CML细胞响应于TKI而发生细胞凋亡，其他细胞抵抗自噬，这使得它们能够在TKI中存活，特别是CML干细胞。靶向自噬途径有助于消除TKI难治性的CML干细胞，但对于BCR⁃ABL突变的体细胞没有影响，因为自噬依赖于TKIs对BCR⁃ABL的有效抑制［25］。

1.5.3 MicroRNAs MicroRNAs（miRs）是具有调节靶基因能力的非编码RNA。最近的研究表明，miRs参与CML细胞对TKIs的抵抗。miR451在CML诊断和复发时下调，它与BCR⁃ABL活性呈负相关，与CML患者对IM的反应有关［26］。在IM诱导的耐药细胞株K562/R细胞中，miR217靶向调节的DNA甲基转移酶水平随着miR217水平的降低而增加［27］。miR还靶向调节药物转运蛋白，miR 212靶向调节ABCG2的3′⁃UTR，其在IM诱导的K562/R细胞系中高表达［28］。一些miRs靶向调控抗凋亡基因或自噬基因，甚至直接靶向调控BCR⁃ABL基因，通过降低靶基因水平来增加对TKIs的敏感性。

2 针对耐药的治疗对策

2.1 针对BCR⁃ABL的药物 通过对CML细胞分子耐药机制的研究为开发抗耐药的新药物提供了靶点。常规的BCR⁃ABL抑制剂，如IM、达沙替尼和尼罗替尼，临床上新的可用的TKIs，如博舒替尼和帕纳替尼，是相同类型的抑制剂。博舒替尼是第二代TKI，其靶向酪氨酸激酶和SRC，对其他TKIs反应不良的CML患者发挥强大的作用。它克服了对大部分BCR⁃ABL突变体的抗性，T315I突变除外。帕纳替尼是第三代TKI，对T315I突变效果良好，并且对各种其他突变体也具有积极作用。美国食品和药物管理局已批准此药治疗耐药或不耐受的Ph阳性白血病［29］。

2.2 针对替代激酶的靶向药物 与慢性粒细胞白血病耐药相关的替代激酶可作为治疗的靶点。考虑到SRC激酶家族在CML耐药中的重要作用，已经研发了小分子抑制剂如达沙替尼以靶向SRC激酶，并且已经证明其在临床实践中的治疗效果优于IM。还研发了其他激酶抑制剂，如BI2536靶向PLK1，并已被证实可以抑制IM敏感性和CML耐药细胞株的增殖，包括携带T315I突变的白血病细胞。还发现BI2536可加强IM或尼罗替尼的肿瘤细胞杀伤作用［30］。Aurora激酶抑制剂在近期CML研究中一直是高度活跃的课题。已经在用于癌症治疗的临床试验中开发并测试了许多Aurora激酶抑制剂。大量证据表明，各种pan⁃Aurora激酶抑制剂或Aurora A激酶选择性抑制剂对IM敏感和IM耐药的CML细胞均有效［31］。实验数据也表明，与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）或长春新碱的组合能够增强Aurora激酶抑制剂对抗CML细胞的效果［32］。

2.3 针对信号通路的靶向药物 涉及耐药性的信号通路和转录因子的关键分子是克服耐药性的有效靶点。索拉非尼是一种可以减少STAT5磷酸化的多激酶抑制剂。它能够诱导IM耐药细胞和BCR⁃ABL阳性细胞的凋亡，其中包括BCR⁃ABL高表达和不依赖BCR⁃ABL的LYN的异常激活，以及各种类型BCR⁃ABL突变，如T315I和来自难治性CML患者的CD34+细胞［33］。然而，索拉非尼不是STAT5的特异性抑制剂，其对CML的影响需要更多的研究。STAT5的选择性抑制剂匹莫齐特对T315I突变和CML原代CD34+细胞产生凋亡作用。当与IM或尼罗替尼组合时，它对CML细胞具有协同作用［34］。有研究表明，匹莫齐特联合TKI的短暂治疗对CML细胞的效果比JAK2抑制剂与TKI联合使用的效果强［35］。

2.4 针对其他耐药机制的靶向药物 由BCR⁃ABL引起的ROS的升高和异常的DNA修复机制导致基因突变和其他遗传事件，从而导致CML耐药性的产生及疾病的进展。参与CML DNA异常修复的激酶是治疗的靶点，通过对RAD51的抑制剂研究，表明RAD51是一种与CML耐药性相关的重组激酶。IBR2干扰RAD51的多聚化，加速其蛋白酶体介导的降解并减少铁辐射诱导的RAD51病灶形成。IBR2延长了携带T315I细胞的小鼠的存活，并对原代CML CD34+干/祖细胞产生抑制作用［36］。除药理学药剂外，已经在临床试验中开发和测试了免疫疗法，例如BCR⁃ABL或CML相关的抗原肽疫苗以及用活化的T细胞或树突状细胞的治疗［37］。

3 结论

总之，多个机制参与CML的TKI耐药性，包括BCR⁃ABL依赖机制，如BCR⁃ABL点突变，BCR⁃ABL基因扩增和BCR⁃ABL转录本的过表达，以及BCR⁃ABL非依赖性机制，如替代激酶或信号通路的激活，骨髓微环境介导的耐药性，异常的DNA监测和修复，以及CML干细胞参与的耐药性。目前，已经探索了各种新颖的治疗策略来针对这些耐药机制，并且有希望克服耐药性甚至根除CML干细胞来治愈疾病。

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