以骨损害为首发表现的SAPHO综合征1例及文献复习

刘宏业，尹跃平，张国毅

（1.山西医科大学第一医院，山西太原030001；2.中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所，江苏南京210042）

SAPHO是一种以滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎（Synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis syndrome，SAPHO）为主要表现的综合征，估计发病率不超过1/1 000[1]，其临床表现多样且不特异，极易引起误诊。为了加深对本病的认识，笔者现报告1例以骨关节症状为首发表现的SAPHO综合征，并结合文献对该病的临床表现、诊断及治疗进行了总结。

1 病例资料

患者男，33岁，因右胸锁关节、骶髂关节间断疼痛1年伴双手掌水疱脓疱8个月，于2016年6月8日来诊。患者1年前无明显诱因曾出现肋骨疼痛，右胸锁关节肿大，在当地医院行CT检查未见明显异常，诊为“肋软骨炎”，经抗感染、止痛对症治疗后症状缓解，但此后右胸锁关节肿大处及腰骶部时有疼痛，发作时活动受限。8个月前右手掌部出现局限性水疱脱屑，就诊于当地医院，真菌镜检阴性，诊断为“湿疹”，给予外用药物治疗（具体不详），效果欠佳。此后又就诊于多家医院，诊断为“掌跖脓疱病”、“湿疹样皮炎”等。间断口服“异维A酸胶囊、泼尼松片、枸地氯雷他定片、复方甘草酸苷胶囊”，外用“维A酸、地奈德、复方多粘菌素B”等药物治疗，皮损时轻时重，渐累及左手及双足跖部。自发病以来，无发热、体质量减轻等。既往体健，无食物药物过敏史，无家族遗传病史。体检：右侧胸锁关节肥大见图1，轻度压痛，余无异常。皮肤科检查：双手掌部、双足跖部及侧缘弥漫性红斑基础上散在分布针尖至粟粒大小水疱、脓疱，部分干涸结痂脱屑见图2。实验室及辅助检查：血常规、血沉、HLA-B27、ANA谱、PR3/MPO/GBM均无异常；骶髂关节CT示：关节面轻度增生、硬化。诊断为SAPHO综合征。给予布洛芬缓释胶囊0.3 g/次，2次/d、阿维A胶囊10 mg/次，2次/d、白芍总苷胶囊0.6 g/次，3次/d口服，掌跖部外用卡泊三醇软膏、复方倍他米松乳膏治疗。皮损及骨关节症状均得到改善。目前正在随访中。

图1 右侧胸锁关节肥大

图2 A、B双手掌部、双足跖部及侧缘弥漫性红斑基础上散在分布针尖至粟粒大小水疱、脓疱，部分干涸结痂脱屑

2 讨论

SAPHO综合征最先由法国学者Chamot于1987年进行了描述。本病罕见且病因不明，多数学者认为属自身免疫病的范畴。可能与遗传、感染及免疫因素有关。本病有家族聚集现象[2-5]。有研究证实SAPHO患者的关节液及骨活检标本中可以检出痤疮丙酸杆菌（并非污染），推测痤疮丙酸杆菌可能造成天然免疫和细胞免疫的异常激活从而导致发病[6]。在免疫学方面，研究发现SAPHO患者外周血IL-1、IL-8、IL-17、IL-18和Th17的水平升高，外周血及骨组织中肿瘤坏死因子（TNF）-α表达增多，而外周血白细胞介素（IL）-10水平下降[7-8]，从而导致自身炎症的发生。

本病好发于儿童及中青年。骨关节和皮肤损害是其主要的临床特征。骨病变有无菌性骨炎、骨肥厚，可导致肿胀、疼痛及活动受限，儿童四肢、脊柱及锁骨受累较为常见。成人约90%有中轴骨（胸骨、锁骨及胸锁关节）受累是该病典型的临床表现，但并不特异[9]。脊柱及骶髂关节也可受累，表现为椎间盘炎、骨硬化和椎旁骨化。约1/3患者可有外周骨的受累，常累及股骨远端及胫腓骨近端。关节病变主要是滑膜炎，占20%，常累及骶髂、胸锁、髋、膝等关节。皮肤受累主要表现为掌跖脓疱病、聚合性痤疮、暴发性痤疮、化脓性汗腺炎；也可见脓疱型银屑病、坏疽性脓皮病和Sweet综合征等。据统计，皮肤损害和骨关节出现时间间隔长短不等，通常在2年以内，但也有长达40年的报道。尚有大约1/4患者可不伴有皮肤损害[10]。除骨、关节、皮肤受累外，本病还可伴有炎症性肠病、无菌性脑膜炎、神经源性肌萎缩等，如此多变的临床表现大大增加了诊断的难度。

目前SAPHO综合征尚无统一的诊断标准。多数学者采用Benhamou等[11]提出的诊断标准：①痤疮伴骨关节表现；②掌跖脓疱病伴骨关节表现；③骨肥厚（前胸壁、肢体或脊柱）伴或不伴皮肤表现；④慢性复发性多灶性骨髓炎累及中轴或外周骨，伴或不伴皮肤表现。排除标准：细菌性骨髓炎、感染性胸壁关节炎、感染性掌跖脓疱病、掌跖角化病、弥漫性特发性骨肥厚及维甲酸治疗相关的骨关节表现。具备4项诊断标准之一，除外排除标准即可诊断本病。本例患者有右侧胸锁关节肥大、骶髂关节炎、掌跖脓疱病，影像学检查可除外感染性及肿瘤性骨关节损害。其骨关节症状出现在应用维甲酸类药物之前，可除外维甲酸治疗相关的骨关节病变。弥漫性特发性骨肥厚主要累及脊柱尤其是颈椎，特征是大量而表浅的不规则椎体前和侧缘骨质增生相互间融合形成椎体前广泛肥厚骨块，常见于中老年男性，一般不伴随皮肤损害。另外，本病尚需与强直性脊柱炎、类风湿性关节炎等进行鉴别。强直性脊柱炎，虽然多见于青年男性，但有HLA-B27阳性，多无皮肤改变，通常不累及胸骨、锁骨及胸锁关节。类风湿关节炎多以外周对称性小关节受累为主，类风湿因子阳性，皮肤受累主要表现为血管炎或类风湿结节。因此，结合病史、临床表现、实验室及辅助检查本病例诊断明确。

SAPHO综合征目前尚无理想的治疗方法。主要以缓解症状，延缓病情发展为目的。抗生素、非甾体抗炎药、糖皮质激素、抗风湿药等均可选择，但疗效不一。近年来生物制剂已逐渐被用于本病的治疗。其中已有不少报道表明TNF-α拮抗剂（英夫利昔[12-15]、依那西普[16-19]、阿达木[20-22]）和IL-1拮抗剂[23-24]是有效的，但值得注意的是有病例在接受英夫利昔治疗后引起了皮损的复发或加重[25]。最近有学者将优特克单抗（靶向IL-12和IL-23 p40亚单位的单克隆抗体）和苏金单抗（靶向IL-17A的单克隆抗体）用于对TNF-α拮抗剂和IL-1拮抗剂治疗抵抗的患者获得皮肤及骨关节症状的显著缓解，且未发现不良反应[9]。生物制剂为SAPHO综合征的治疗提供了新的治疗手段，特别是对于常规治疗抵抗的患者，但仍需进一步评价其远期疗效及安全性。

本例患者因皮肤表现在长达8个月的多次就诊中，均未被注意到之前出现的骨关节损害，接诊医师仅考虑到皮肤科专科情况而诊断为湿疹、掌跖脓疱病等，说明医者需要对SAPHO综合征加深认识。对表现为脓疱病或严重痤疮的患者要注意其有无骨关节损害，以减少误诊。

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