血浆脂蛋白相关磷脂酶A2的研究进展

于波心 张亚杰 王佳贺

中国医科大学附属盛京医院 1老年病科，2急诊科（沈阳110004）

近年来研究表明，血浆脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp⁃PLA2）已成为心脑血管疾病领域中的一种新型炎性标志物，它在动脉粥样硬化的形成、发展过程中起到了重要的作用［1-2］。相比于传统的炎性标记物，如C⁃反应蛋白（C⁃re⁃active protein，CRP）和白细胞介素（interleukin，IL）等，Lp⁃PLA2具有早期识别、高度特异性和检测简便等特点。Lp⁃PLA2不仅可以在动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）中反映斑块的稳定性、炎症的病变程度，而且在缺血性脑梗死、急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）、心力衰竭、代谢综合征等疾病中亦具有重要的临床指导意义［3⁃5］。因此，本文将从 Lp⁃PLA2 的概念、作用机制及临床意义等方面进行阐述。

1 Lp⁃PLA2的概念及作用机制

Lp⁃PLA2又名血小板活化因子乙酰水解酶（PAFah），是磷脂酶A2（PLA2）超家族成员。Lp⁃PLA2是一种由动脉粥样硬化斑块中的单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等分泌的酶，以脂蛋白结合的方式在血液循环中存在。约有60%～70%的Lp⁃PLA2与低密度脂蛋白（LDL）结合，作用于LDL磷脂甘油上的乙酰基，使之分解生成溶血磷脂（ly⁃sophosphatidylcho⁃line，LysoPC）和游离的氧化脂肪酸（oxi⁃dizedfreefattyacids，oxFA）。这是两种作用较强的致炎、致动脉粥样硬化因子，会产生一些促炎症性反应，如：上调黏附因子、细胞因子和CD40配体的表达水平，降低内皮细胞扩张血管的功能，刺激巨噬细胞增殖，炎症细胞趋化，产生金属蛋白酶等，最终导致斑块形成和动脉壁性质的改变［6］。同时，Lp⁃PLA2可通过对炎症细胞的激活，与氧化型低密度脂蛋白（ox⁃LDL）的作用，从而可进一步产生更多的Lp⁃PLA2，形成正反馈。曾有临床流行病学的研究证明，血浆中高表达的Lp⁃PLA2会增加心血管事件发生的风险［7］。

因此，近年来Lp⁃PLA2已成为一个动态指标，可与其他传统炎症指标联合，从而反映血管炎症程度，预测动脉粥样硬化及其他心脑血管疾病的进展水平。

2 与传统炎症因子的比较

相比于Lp⁃PLA2，传统的炎症指标CRP、IL、hs⁃CRP等特异性较低，影响因素较多。曾有研究指出Lp⁃PLA2在评估心肌梗死风险时比hs⁃CRP更具有独立预测价值。美国临床内分泌学会在指南中指出，Lp⁃PLA2已成为强大、独立的心血管疾病预测因子，与hs⁃CRP有协同作用。然而，Lp⁃PLA2对血管炎症的特异性较hs⁃CRP更高，且不受肥胖等因素的影响［8］。JOSHI等［9］发现，hs⁃CRP是预测动脉粥样硬化、缺血性脑卒中的一项非特异性指标。一项用ROC曲线和Pearson分析的临床研究证明［10］，hs⁃CRP、Lp⁃PLA2、IL⁃6水平与急性动脉粥样硬化性脑梗死患者预后的研究表明，三种炎性介质中Lp⁃PLA2预测患者预后不良的敏感度为0.850，特异度为0.286，高于hs⁃CRP和IL⁃6，为三者中最高。

3 临床指导意义

近年国外研究表明［11⁃12］，升高的Lp⁃PLA2水平与心脑血管事件显著相关，并且在有或无冠心病表现的患者中，Lp⁃PLA2已经成为预测心脑血管疾病的独立危险因素。Lp⁃PLA2对动脉粥样硬化，急性冠脉综合征（ACS），脑卒中，心力衰竭、代谢综合征等疾病都有很好的预测效果。

3.1 冠状动脉粥样硬化（AS） 有研究显示，Lp⁃PLA2会促进AS的发生、发展。Lp⁃PLA2在动脉硬化的斑块坏死中心及其周围的表达水平增高，而且随着斑块的生长，Lp⁃PLA2水平亦会随之增加，Lp⁃PLA2水平亦可以反映AS斑块的稳定性和血管病变严重程度。秦召敏等［13］在260例冠脉造影患者的研究中发现，Lp⁃PLA2与冠心病的发生有密切关系，可为临床无创评价冠心病动脉病变提供新的指导方法。一项包含5个研究、30 857位参与者的Meta分析表明［14］，未进行人为干预的、高水平的Lp⁃PLA2可增加冠心病，尤其是稳定型冠心病患者的心血管事件发生率。另一项781位参与者的临床实验表明［7］，血浆Lp⁃PLA2水平与冠心病严重程度、冠状动脉狭窄数量均独立相关，更高水平的Lp⁃PLA2预示着更严重的心脏疾病和更多数量的冠状动脉狭窄。一项3.5年随访调查表明，在持续性高血压前期的人群中，LP⁃PLA2水解的氧化LDL会加重动脉硬化程度［15］。

3.2 急性冠状动脉综合征（ACS） 不稳定心绞痛与急性进展性心肌梗死二者都属于急性冠脉综合征，它是一种临床常见的心血管急危重症，由于其发病率、死亡率逐年上升，对患者及早地进行危险分层对判断预后和及时治疗十分必要。斑块破裂是大部分急性冠脉事件发生的主要原因，而心脏影像检查并不能反映斑块破裂的倾向性。近年，Lp⁃PLA2被证明在易损、不稳定斑块的表达中显著升高，尤其在破裂斑块周围表达最多，可作为无创检查中的ACS预测因子。赖胜华等［16］通过比较健康脂体检者与ACS患者的Lp⁃PLA2水平，发现ACS患者Lp⁃PLA2水平明显增高。然而，土耳其一项对3个月内急诊确诊为急性冠脉综合征和急性缺血性脑卒中（AIS）患者研究中发现［17］，在ACS与AIS的早期阶段，Lp⁃PLA2水平显著减低，可以作为一项ACS的预测指标。

3.3 缺血性脑梗死 缺血性脑梗死是指由于颈动脉和椎动脉狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死，它是一种高发病率和复发率，且预后不良的疾病。目前对此病主要是依靠头颅CT平扫及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查来确诊，但报告时间较长，若不能及时发现病情的进展，将延误治疗且影响预后。而动脉粥样硬化是缺血性脑梗死病发的主要病因之一，脑梗死的进展与斑块不稳定性及炎症等因素有关。一项包含3 021位参与者的研究表明，血浆高Lp⁃PLA2水平与短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）及轻度梗死后复发血管事件的高风险有关。法国ROSSO等［18］指出，检测Lp⁃PLA2的质量和活性可为急性期脑卒中提供参考价值。

3.4 心力衰竭（HF） 目前对于急性心力衰竭的诊断，主要通过心室射血分数及B型尿钠肽（BNP）等进行确诊。但对于监测性指标，尚未明确提出。曾经有研究［19］通过对3 991例非心衰的高龄患者进行长达12年的随访，最终发展为心衰的有829例，发现老年人发生心衰与Lp⁃PLA2存在显著相关性，并且为该病的独立风险因素。CHARNIOT团队的研究数据亦指出Lp⁃PLA2在HF患者显著升高且与30个月病死率相关［20］。

3.5 高血压 高血压是心血管疾病主要危险因素之一，血压升高与患有心血管疾病的风险呈线性相关。研究发现，难治性高血压组患者中，血浆Lp⁃PLA2活性显著增高，且血浆Lp⁃PLA2水平与难治性高血压的风险具有显著相关性，应用他汀类药物有助于降低发病率［21］。多因素回归分析显示，产前血浆Lp⁃PLA2水平是产后高血压子痫的独立危险因素。ROC曲线分析表明，Lp⁃PLA2预测产后高血压的敏感度达到73.2%，特异度达到86.6%［22］。

3.6 糖尿病 对于糖尿病患者，Lp⁃PLA2亦有检测价值。有研究发现，糖尿病并发下肢血管病变者血清Lp⁃PLA2水平高于无下肢血管病变者，可以对周围病变进行预测［23］。老年2型糖尿病患者血浆Lp⁃PLA2水平显著增高［24］。治疗方面，在一项14例男性的交叉研究中发现，辛伐他汀对降低糖尿病患者的血清Lp⁃PLA2水平优于苯扎贝特［25］。

4 Lp⁃PLA2的基因多态性

Lp⁃PLA2 编码基因PLA2g7 位于染色体6p21.2⁃p12，有12个外显子，分子量为45 kD，由441个氨基酸组成［26］。遗传学研究表明，Lp⁃PLA2活性62%受基因因素影响，其表达受PLA2G7基因调控［19］。目前已确定的基因多态性位点有：5′端转录起始区C209G、T403C，第4外显子上的R92H，第7外显子上的I198T，第9外显子上的V279F、Q281R，第11外显子上的A379V等。研究发现，V279F位点和A379V位点的突变具有功能上的意义，与心、脑血管的疾病相关联［26-27］。

综上所述，随着医疗的发展，人们对于早发现、早诊断、早治疗的目标越来越重视。Lp⁃PLA2作为一种新型的心脑血管事件的独立预测因子，较传统炎症指标相比，具有特异性、敏感性高的优势，可对动脉粥样硬化等疾病进行预测和评估，并且成为独立的危险因素。Lp⁃PLA2对预测斑块的破裂、血管病变的程度、判断预后等都有非常良好的效果。检测血浆Lp⁃PLA2水平亦可以在健康人群中开展。定期检测能够起到早期预防、排除潜在心血管疾病的重要作用。而目前通过有效手段降低血浆Lp⁃PLA2的水平也为新型靶点治疗提出了新的挑战，如Darapladib被证明是一种特异性Lp⁃PLA2抑制剂等。因此，对Lp⁃PLA2的研究待进一步深入，从而对疾病预防和临床诊断提供更多帮助。

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