酒精暴露对肺损伤的影响机制研究进展

张爽 陈影 赵婷婷 徐高磊 张伟宏

郑州大学1护理学院，3基础医学院（郑州 450001）；2社区健康维护系统河南省工程实验室（郑州450001）

近年来，酗酒已成为一个全球问题。在全球范围内，酒精被评估为第七大风险因素，它的使用是威胁15～49岁人群生命健康的主要因素［1］，每年全世界因酗酒死亡的人数大约有 330 万［2］。大量饮酒导致机体免疫力降低［3］，使酗酒或过量饮酒者极易诱发肺部细菌感染［4］，特别是细菌性肺炎和肺结核［5］，进而加剧病情。

虽然酒精暴露可通过损伤肺的生理屏障（如黏液纤毛运载系统、咳嗽反射、口咽部定植菌、肺泡上皮Ⅱ型细胞功能）对肺部造成直接损害，也可通过抑制先天免疫和适应性免疫间接性地对肺造成损害，但近年研究表明，“肠-肝-肺轴”在酒精致肺损伤中发挥着至关重要的作用［6］。慢性饮酒者肠道内微生物的定植和内毒素的累积会增加［7］，肠道内的内毒素会经门静脉进入肝脏，进而通过血液循环到达肺脏；或者当肝脏的解毒能力不足以清除内毒素，内毒素会直接到达肺，引起肺损伤。因此，本文将综述酒精是通过何种途径对肺造成损伤以及其损伤机制，侧重于探讨酒精是如何通过“肠-肝-肺轴”对肺产生影响。

1 酒精暴露对肺的直接损伤

1.1 酒精暴露对肺生理屏障的损伤 正常人呼吸道有完整的生理屏障，有利于维护肺健康。而酒精暴露明显增加肺部损伤的风险。当长期暴露于酒精时，会损伤肺的一系列防御机制，如：（1）降低纤毛的清除功能，它通过损伤呼吸道黏膜，破坏气管支气管里的黏液纤毛运载系统，从而减弱纤毛运动，降低对空气的净化能力，使肺泡通气不良，造成肺部损伤。（2）增加口咽部定植菌，它通过减弱气管支气管平滑肌张力，使气道黏膜对异物刺激的敏感性降低，抑制咳嗽和呕吐反应，增加了定植菌和吸入的风险。另外，酒精暴露也使唾液的分泌功能遭到破坏，口腔的酸碱度随之发生变化，从而使口咽部定植的革兰阴性杆菌增加［8］。有研究表明，酗酒者口咽部定植的克雷伯肺炎菌比非酗酒者高4倍［9］。（3）损伤肺泡上皮Ⅱ型细胞功能，影响了肺泡表面活性物质的合成，加速了肺泡上皮细胞的凋亡，增加了肺泡的通透性。

1.2 酒精暴露影响肺代谢 酒精主要在肝脏代谢，但在其他组织，如胃肠黏膜、大脑、脾脏和肺也有代谢酒精的能力。人体吸收的酒精中部分以肺循环的方式进入肺部，通过呼吸作用经肺排出体外，同时刺激呼吸道，加剧肺损伤。酒精本身可以从支气管循环和上皮细胞内自由扩散，并蒸发扩散到传导气道，有趣的是，这是一种蒸发的酒精，它可以循环回到气道内，反复地影响气道上皮，这种重复循环使上皮细胞持续暴露于高浓度酒精中，从而造成气道上皮损伤和肺组织重构，引起肺部损伤［10］。

2 酒精暴露通过抑制免疫系统造成肺损伤

酒精暴露主要通过影响先天性免疫细胞（肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞）的功能以及适应性免疫细胞（T细胞）的功能对肺造成损伤。

2.1 酒精暴露对先天性免疫的影响 先天免疫细胞的一个重要组成部分是巨噬细胞，其功能主要是吞噬、杀灭和清除病原体。慢性酒精暴露可能破坏肺巨噬细胞TREM⁃1/2通路的平衡［11］，降低肺巨噬细胞的吞噬功能，使肺部感染的发生率大大增加［12］。一方面，酒精暴露会导致肺泡巨噬细胞内锌水平显著降低，损伤肺泡巨噬细胞功能［13］，进一步损害先天免疫系统。饮食中锌摄入不足会引起肺部炎症反应，增加肺部疾病的发生率。粒细胞/巨噬细胞刺激因子（granulocyte macrophage⁃colony stimulating factor，GM⁃CSF）是一种分泌性多肽，对于启动先天免疫功能至关重要。在酒精喂养的大鼠中发现，肺泡巨噬细胞在其膜上的GM⁃CSF受体表达减少，GM⁃CSF依赖性转录因子聚氨酯-1（polyurethane⁃1，PU.1）的表达和核结合减少［14］。当GM⁃CSF缺乏时，肺泡巨噬细胞发挥的吞噬作用就会大大减弱［15］。与控制饲喂的老鼠相比，酒精喂养的老鼠肺细菌的清除能力减少了5倍；然而，膳食锌补充可使细菌清除能力恢复正常，减少了肺泡空间的氧化应激，增加了肺泡巨噬细胞PU.1和核因子红系 2⁃相关因子 2［nuclear factor（erythroid⁃derived 2）⁃like 2，Nrf2］的核结合［16］。另一方面，酒精暴露可通过促进氧化应激来损伤肺泡巨噬细胞。酒精诱导的肺泡巨噬细胞功能障碍主要是由于酒精引起的氧化应激的增加，这是通过肺泡冲洗液中抗氧化剂谷胱甘肽（gluta⁃thione，GSH）的耗竭反映出的［17］。肺中与酒精相关的氧化应激至少在一定程度上与酒精引起的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶（Nox酶）功能的变化和GSH耗竭有关。Nox酶通常促进氧化应激，而GSH等抗氧化剂有助于保护细胞抵抗氧化应激。增加Nox酶的水平（如氮氧化合物4，Nox4）和减少正在形成的GSH池，可作为酒精诱导氧化应激过程重要的一部分，从而引起肺泡巨噬细胞功能障碍。慢性饮酒会增加激活转化生长因子β1的水平，然后上调并激活Nox4［18］。Nox4的激活反过来会导致Nox1和Nox2的激活，这两种都导致了肺泡巨噬细胞中活性氧的产生［19］。与此同时，慢性酒精消耗会耗尽肺部的GSH水平。这两种过程都促进了慢性氧化应激，进而损害肺泡巨噬细胞功能。

中性粒细胞是先天免疫细胞的另一组成部分，是机体抵御病原体入侵的第一道防线，也是被免疫系统募集的最早免疫效应细胞，具有吞噬、杀菌和清除功能。慢性酒精暴露抑制骨髓和其他造血组织中中性粒细胞的产生，损害中性粒细胞的募集和降低中性粒细胞的吞噬功能［20］。酒精主要是通过干扰粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony⁃stimulating factor，G⁃CSF）的作用抑制中性粒细胞的产生，G⁃CSF是骨髓和炎症组织中中性粒细胞生成、成熟的主要驱动力［21］。当需要更多中性粒细胞时，G⁃CSF水平通常会增加。促炎症细胞因子（如肿瘤坏死因子、白介素1β、白介素6和白介素8）的旺盛释放，到肺泡空间刺激了被激活的中性粒细胞和其他免疫细胞的大量涌入，似乎损害了另外的“无辜的旁观者”——肺［22］。总之，慢性酒精暴露影响中性粒细胞的募集和产生，并降低了中性粒细胞吞噬杀菌能力，进而影响了免疫系统。

2.2 酒精暴露对适应性免疫的影响 适应性免疫主要包括T细胞的细胞免疫和B细胞的体液免疫。T细胞可分为辅助T细胞（CD4+T细胞）和细胞毒性T细胞（CD8+T细胞）。酒精暴露可降低CD4+T细胞和CD8+T细胞的数量［23］，抑制T细胞的增殖，影响适应性免疫反应，增加肺部细菌感染的风险。

树突状细胞（dendritic cell，DC）是先天免疫反应的另一个组成部分，它在连接先天性免疫和适应性免疫方面起着重要作用，是机体功能最强的抗原呈递细胞。未成熟的DC有很强的抗原吞噬能力，而成熟的DC在T细胞的激活和适应性免疫应答的初始阶段中扮演着重要作用。在酒精喂养的老鼠体内树突状细胞的数量明显减少，说明酒精对其免疫系统有抑制作用［24］。长期酒精暴露会使树突状细胞将抗原呈递给T细胞的能力下降，从而影响了适应性免疫应答，增加了肺部疾病的易感性。

3 酒精暴露对肠-肝-肺轴的影响

肝脏是酒精代谢的主要部位，也是酒精诱发损伤的主要靶器官。饮酒所致的酒精性肝病的危险性会随着饮酒时间和剂量的增加而增加，它会从最初的脂肪变性，到炎症和坏死（脂肪性肝炎），最后发展到纤维变性和肝硬化。慢性酒精暴露会增加肺部疾病（如急性肺损伤和肺炎）的风险，同时加重这些症状，导致死亡率升高［25］。而肝脏衰竭的急性肺损伤死亡率几乎为100%［22］。SIORE 等［26］发现，内毒素血症对肺的直接影响是血管收缩和白细胞隔离，而不是肺损伤。肺与肝脏的相互作用时，才会导致肺水肿和低氧血症（急性肺损伤）。

慢性饮酒者胃酸分泌减少，胃液pH值增高，胃肠蠕动减慢，从而增加了小肠内的微生物定植和内毒素的累积［7］。内毒素是肠道革兰阴性杆菌细胞壁的脂多糖，它可以促进大量炎性介质产生。虽然酒精本身不会改变肠道的渗透性，但酒精的代谢产物乙醛可破坏细胞间的连接，以一种剂量依赖型的方式增加了肠道屏障的通透性。肠道屏障本身可防止病原体和有害物质的入侵，而一个渗漏的肠道屏障是有害的，它允许有害的大分子和细菌产物（如内毒素）进入血液和淋巴中。

肝脏是肠道后的第一道生理屏障，如果肠源性内毒素到达肝脏，它可通过门静脉系统活化枯否细胞、中性粒细胞、肝细胞、肝窦内皮细胞和星状细胞，促进肝脏促炎症介质（如活性氧、白细胞介素、趋化因子和细胞因子）的释放，从而直接导致慢性酒精滥用患者的肝脏损伤。肠道菌群与肝脏之间的这种相互作用形成“肠-肝轴”。酒精会加重促炎症细胞因子的释放（如白介素⁃6），然后快速地在肺血管内进行累积［12］，白介素⁃6产生的来源和动力是酒精调节肺部反应的关键，从而引起一系列的肺血管病变，肺功能障碍以及肺部感染。肠-肝轴可能在酒精所致的肺损伤中发挥着特别重要的作用，支持这一观点的研究发现，在肠道损伤后对肠道灭菌或者恢复肠道通透性，可以降低细菌易位和肝损伤以及白介素⁃6的产生［6］。有趣的是，阻断肠道和肝脏之间的交叉联系，肺部损伤就会随之减少［6］。与此相似，枯否细胞的衰竭降低系统白介素⁃6的水平，尽管对肺泡巨噬细胞没有影响，但是改善了肺的相关参数，再次强调了肠-肝轴在肺部炎症中的作用。肺脏是肠道后的第二道生理屏障，一方面，由于肺血管处于肝脏的下游，肝脏释放的炎症介质可通过血液循环到达肺部，使肺部受到炎症介质的侵袭，进而使肺部巨噬细胞和炎症细胞分泌大量炎症因子，引起肺部病变；另一方面，当肝脏的解毒能力不足以消除肠道产生的内毒素时，部分内毒素就会溢出至肺部，激活肺部巨噬细胞，使其释放大量细胞因子，引起肺脏的炎症反应（图1）。CALLERY等［27］将这一肺损伤机制称为“肝-肺轴”。肺脏也可通过血液循环作用于肝、肠，形成“肠-肝-肺轴”。

4 展望

综上所述，酒精可直接损伤肺部，酒精暴露通过破坏黏液纤毛运载系统、抑制咳嗽反射和呕吐反射、增加口咽部定植菌、损伤肺泡上皮细胞功能等途径损伤肺的生理屏障以及肺部酒精异常代谢对肺造成损伤；酒精也可通过抑制免疫系统来损伤肺部功能，包括影响先天免疫系统的巨噬细胞和中性粒细胞以及适应性免疫系统的T细胞，还有树突状细胞的相关功能，进而抑制免疫系统，使肺部损伤；最重要的一点是，酒精还可通过“肠-肝-肺轴”对肺产生一定的影响。酒精对肺部的损伤机制表现在很多方面，对“肠-肝-肺轴”的认识也仅仅处于初步阶段，因此，进一步研究“肠-肝-肺轴”的相关基因表达和遗传学机制有利于我们更深刻地了解酒精对肺的影响，也为临床上治疗酒精性肺相关疾病提供策略和方法。

图1 酒精在肠-肝-肺轴中的作用机制模式图Fig.1 Effect of alcohol on the gut/liver/lung axis

参考文献

［1］ GBD 2016 Risk Factors Collaborators.Global，regional，and national comparative risk assessment of 84 behavioural，envi⁃ronmental and occupational，and metabolic risks or clusters of risks，1990⁃2016：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016［J］.Lancet，2017，390（10100）：1345⁃1422.

［2］ SANCHEZ Z M.Binge drinking among young Brazilians and the promotion of alcoholic beverages：a Public Health concern［J］.Epidemiol Serv Saude，2017，26（1）：195⁃198.

［3］ SZABO G，SAHA B.Alcohol′s effect on host defense［J］.Alco⁃hol Res，2015，37（2）：159⁃170.

［4］ 徐高磊，王昕，张伟宏.酒精暴露致肺免疫细胞损伤的研究进展［J］.毒理学杂志，2017，31（4）：314⁃317.

［5］ MEHTA A J，GUIDOT D M.Alcohol and the lung［J］.Alcohol Res，2017，38（2）：243⁃254.

［6］ CHEN M M，ZAHS A，BROWN M M，et al.An alteration of the gut⁃liver axis drives pulmonary inflammation after intoxica⁃tion and burn injury in mice［J］.Am J Physiol Gastrointest Liv⁃er Physiol，2014，307（7）：G711⁃G718.

［7］ LECLERCQ S，DE TIMARY P，DELZENNE N M，et al.The link between inflammation，bugs，the intestine and the brain in alcohol dependence［J］.Transl Psychiatry，2017，7（2）：e1048.

［8］ HAPPEL K I，NELSON S.Alcohol，immunosuppression，and the lung［J］.Proc Am Thorac Soc，2005，2（5）：428⁃432.

［9］ FUXENCHLOPEZ Z，RAMIREZRONDA C H.Pharyngeal flora in ambulatory alcoholic patients：prevalence of gram⁃negative bacilli［J］.Arch Intern Med，1978，138（12）：1815⁃1816.

［10］ 王夏珍，张薇，郭月宁，等.酒精性肺疾病的临床研究及进展［J］.现代生物医学进展，2016，16（2）：393⁃396.

［11］张伟宏，徐高磊，易诗琪，等.长期乙醇暴露对大鼠肺组织中TREM⁃1/2通路表达的影响［J］.郑州大学学报（医学版），2017，52（6）：694⁃697.

［12］ YELIGAR S M，CHEN M M，KOVACS E J，et al.Alcohol and lung injury and immunity［J］.Alcohol，2016，55：51⁃59.

［13］ MEHTA A J，YELIGAR S M，ELON L，et al.Alcoholism causes alveolar macrophage zinc deficiency and immune dys⁃function［J］.Am J Respir Crit Care Med，2013，188（6）：716⁃723.

［14］ JOSHI P C，APPLEWHITE L，RITZENTHALER J D，et al.Chronic ethanol ingestion in rats decreases granulocyte⁃macro⁃phage colony⁃stimulating factor receptor expression and down⁃stream signaling in the alveolar macrophage［J］.J Immunol，2005，175（10）：6837⁃6845.

［15］ SADEGHI K，WISGRILL L，WESSELY I，et al.GM ⁃CSF down⁃regulates TLR expression via the transcription factor PU.1 in human monocytes［J］.PLoS One，2016，11（10）：e0162667.

［16］ MEHTA A J，JOSHI P C，XIAN F，et al.Zinc supplementa⁃tion restores PU.1 and Nrf2 nuclear binding in alveolar macro⁃phages and improves redox balance and bacterial clearance in the lungs of alcohol⁃fed rats［J］.Alcohol Clin Exp Res，2011，35（8）：1519⁃1528.

［17］ ERUKAINURE O L，AJIBOYE J A，OKAFOR O Y，et al.Al⁃coholic lung injury：pineapple peel extract modulates antioxi⁃dant enzymes and attenuates lipid peroxidation in rat models［J］.Clinical Phytoscience，2017，2（1）：1⁃7.

［18］ BROWN D I，GRIENDLING K K.Nox proteins in signal trans⁃duction［J］.Free Radic Biol Med，2009，47（9）：1239⁃1253.

［19］ YELIGAR S M，HARRIS F L，HART C M，et al.Ethanol in⁃duces oxidative stress in alveolar macrophages via upregulation of NADPH oxidases［J］.J Immunol，2012，188（8）：3648⁃3657.

［20］ BALAMAYOORAN G，BATRA S，FESSLER M B，et al.Mechanisms of neutrophil accumulation in the lungs against bac⁃teria［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2010，43（1）：5⁃16.

［21］ BAGBY G J，ZHANG P，STOLTZ D A，et al.Suppression of the granulocyte colony⁃stimulating factor response to Escherich⁃ia coli challenge by alcohol intoxication［J］.Alcohol Clin Exp Res，1998，22（8）：1740⁃1745.

［22］ MASSEY V L，BEIER J I，RITZENTHALER J D，et al.Poten⁃tial role of the gut/liver/lung axis in alcohol⁃induced tissue pa⁃thology［J］.Biomolecules，2015，5（4）：2477⁃2503.

［23］ BARR T，HELMS C，GRANT K，et al.Opposing effects of al⁃cohol on the immune system［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2016，65：242⁃251.

［24］ WARE L B.Pathophysiology of acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome［J］.Semin Respir Crit Care Med，2006，27（4）：337⁃349.

［25］ TRAPHAGEN N，TIAN Z，ALLEN⁃GIPSON D.Chronic etha⁃nol exposure：Pathogenesis of pulmonary disease and dysfunc⁃tion［J］.Biomolecules，2015，5（4）：2840⁃2853.

［26］ SIORE A M，PARKER R E，STECENKO A A，et al.Endotox⁃in⁃induced acute lung injury requires interaction with the liver［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2005，289（5）：L769⁃L776.

［27］ CALLERY M P，KAMEI T，MANGINO M J，et al.Organ in⁃teractions in sepsis.Host defense and the hepatic⁃pulmonary macrophage axis［J］.Arch Surg，1991，126（1）：28⁃32.