食管胃底静脉曲张伴自发性分流血管栓塞治疗的研究进展

王 芳，刘仕倩，曾 西，吴楠楠，张 静，陈明锴

武汉大学人民医院消化内科 消化内镜中心 湖北省消化疾病微创诊治医学临床研究中心，湖北 武汉 430060

门静脉高压症是指由各种原因致门静脉系统压力增高引起的临床综合征，其中最常见的致病原因为肝硬化。门静脉系统压力增高，导致严重并发症包括食管胃底静脉曲张破裂出血(esophagealgastric variceal bleeding, EGVB)、肝性脑病、感染等，其中最常见、最凶险的并发症之一是EGVB[1]。

据报道[2]，肝硬化首次EGVB导致的死亡率为20%～40%，且再次出血后死亡率更高；研究[3]指出，每年约有7%肝硬化患者并发食管胃底静脉曲张(gastroesophageal varices,GOV)，1年后，10%～20%的患者曲张静脉团逐渐增大，2年内的首发出血率为 20%～30%，且首次出血1周内的病死率为 25%～50%。EGVB导致的死亡率极高，针对该严重并发症，全球共识并没有提出最佳治疗方案，迄今为止,急性出血止血治疗方法有：血管活性药物、三腔二囊管压迫、内镜治疗、球囊导管闭塞下逆行性经静脉途径栓塞术(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration, BRTO)及外科手术等都是行之有效的治疗方法。

近年来，内镜治疗技术蓬勃发展，给肝硬化患者带来了福音，大大降低了出血后的死亡率，目前已成为预防与治疗EGVB的重要手段。内镜下治疗是治疗和预防肝硬化急性EGVB及消除静脉曲张的有效方式，包括套扎术、硬化剂注射术、钳夹法、组织胶注射术、TIPS[1,4]。但内镜下组织胶注射及硬化剂注射治疗伴有胃-肾、脾-肾分流道的静脉曲张时，可能发生严重的并发症——异位栓塞，如脑栓塞及肺栓塞，尤其当静脉曲张伴有自发性分流道时，栓塞风险明显增加[5-7]。

为了尽可能地预防这一并发症的发生，首先要了解门脉高压侧支循环的解剖结构及其可能出现的并发症，根据解剖特征选用最佳治疗方式。

1 肝硬化门静脉高压侧支循环形成

肝硬化门脉高压多见于肝内，也是诱发EGVB的始作俑者；肝外分流与肝外门静脉的血管新生相关，平时闭合的门静脉系统的交通支开放，经门静脉及其属支与上、下腔静脉的属支形成侧支循环，通过侧支循环途径致腔静脉回流至心脏。其中最常见的门体分流除GOV、腹腔和脐静脉扩张、痔静脉扩张、腹膜后吻合支曲张外，还通过形成脾-肾分流或胃-肾分流、腹膜后及心脏角静脉(前两者占自发性分流道的80%～85%)等自发性分流的方式来减轻门脉系统的压力[8-9]，GOV伴胃-肾[胃底曲张静脉(gastric varices, GV)通过胃-肾分流道直接与左肾静脉相通]及脾-肾分流(GV通过门静脉经脾静脉及脾-肾分流与左肾静脉相通)曲张静脉与体循环之间相通，多与左肾静脉之间形成分流道(见图1)[10]。因门静脉解剖结构因素，伴有自发性胃-肾及脾-肾分流通道的曲张部位多为GV。

一项研究[11]对118例肝硬化患者进行回顾性分析，通过门静脉CT血管成像(computer tomography angiography, CTA)检查发现，24例患者存在脾-肾分流及胃-肾分流，占20.34%，将分流组与无分流组对比，分流组表现为食管静脉曲张程度较轻、位置低，差异有统计学意义(P<0.05)，一定程度上缓解食管静脉曲张，可能是与降低门静脉压力有关，但GV曲张并没有因此有很大程度上的改善，说明分流道的存在对门脉压力的缓解十分有限。同样在WU等[8]一项对700例肝硬化并GOV患者的回顾性研究中，发现其中有118例患者有罕见的侧支循环(门脉CTA检测)，包括：脾-肾、胃-肾、椎旁、腹膜后、胃-脾等分流的患者占总例数的16.86%，其中脾-肾及胃-肾分流最为常见，分别为8.43%、7.14%，与上述研究[11]相似；虽然这些自发性脾-肾分流可以在一定程度上缓解门静脉系统的压力，减少腹水及门脉高压性胃病等并发症的发生，与以往研究[12]相吻合，但可能会增加肝性脑病发生的风险，且GV伴自发性分流与Child-Pugh 的分级相关，Child-Pugh B/C级的患者较A级于巨大的GV伴自发性分流组多见，差异有统计学意义(P=0.000)(见表1)。同样ZARDI等[13]研究认为，严重门脉高压时，巨大GV伴胃-肾分流或脾-肾分流的患者Child-Pugh B/C级比例较高，与上述研究[8]结果相吻合，导致该结果的原因可能是由于胃-肾分流或脾-肾分流患者肝性脑病发生与肝功能异常相关，导致Child-Pugh分级分数偏高，但机制尚不明确，仍需进一步探究[14]。

在存在自发性分流道的患者中，在使用常规的内镜下组织胶治疗曲张静脉时，因受到自发性分流道的影响，会增加组织胶的用量，引起异位栓塞的风险增大。回顾以往文献，存在自发性分流道的患者直接行内镜下组织胶注射术发生异位栓塞的风险增高，因组织胶产生的黏合物质随体循环流动，可经分流道流至重要器官出现栓塞，从而导致严重并发症[15]，以下是对组织胶注射术及硬化剂用于存在脾-肾及胃-肾分流患者中两种不同治疗术式的阐述。

表1 肝硬化Child-Pugh分级表Tab 1 Child-Pugh scale of liver cirrhosis

注：Child-Pugh A级:5～6分；Child-Pugh B级:7～9分；Child-Pugh C级:10～15分。

图1 自发性分流门脉CTA成像 A：门脉系统CTA成像 GV侧支循环于左肾静脉相延续，形成胃-肾分流；B：图A中胃-肾分流的测量最小直径为8.1 mm；C：左肾静脉与脾静脉相延续，形成脾-肾分流Fig 1 Spontaneous shunt portal CTA A: portal system CTA imaging showed collateral circulation connect GV with left renal vein, forming gastrorenal shunt; B: the smallest diameter of the gastrorenal shunt of the fig A was 8.1 mm; C: the left renal vein connect with the splenic vein,forming splenorenal shunt

2 胃静脉曲张伴脾-肾、胃-肾分流患者介入放射治疗

对于存在GV曲张伴有较大的脾-肾或胃-肾分流道，伴有血管破裂出血风险的患者，进行内镜下治疗较普通的静脉曲张患者的难度大，风险高。当存在自发性分流道时，硬化剂进入体循环的机会增加，出现异位栓塞风险的概率升高[16-17]。早在1996年，日本首次报道了BRTO[17]治疗肝硬化门脉高压导致的胃静脉曲张破裂出血,手术通过股静脉穿刺，导丝沿下腔静脉上行至左肾静脉，经自发性形成的脾-肾或胃-肾分流道逆行入GV曲张栓塞止血，不仅避免了硬化剂治疗后异位栓塞的发生，且止血效果显著；于淼等[17]对28例存在脾-肾、脾-胃分流道的患者行BRTO治疗进行回顾性研究，该研究使用球囊导管经股静脉达下腔静脉通过脾-肾或胃-肾分流到达GV，用球囊堵住自发性分流道，注入乙氧硬化醇、鱼肝油酸钠或无水酒精栓塞出血静脉，30 min后抽回剩余的栓塞剂，再次造影直至静脉曲张出血消失，其中25例患者成功止血(成功率为87.5%)，随访1～15个月，术后GV曲张程度明显改善率为85.7%，4例患者再发出血(再出血率为14.3%)；针对组织胶注射治疗后发生异位栓塞的风险，提出BRTO手术,是直接通过分流道逆行入GV出血部位，使胃静脉与分流脏器之间血流通道阻断后，再进行血管栓塞，栓塞物形成的固体物质将不会因血液流动而栓塞相关脏器，避免异位栓塞的发生[4]。BRTO术式源于东方国家，日本及韩国应用普遍，近几年，BRTO作为孤立性GV曲张的治疗方式，已得到西方国家广泛关注[16]。PARK等[18]对24项研究(23项回顾性研究，1项前瞻性研究)，1 016例肝硬化GV患者纳入BRTO治疗的研究中，分析显示，BRTO手术技术成功率(技术成功定义为一次或多次BRTO后，静脉曲张消失或显著减少)为96.4%(95%CI：93.7%～98.3%；Q=3 269.26，P<0.01，I2=99.39%) ，临床成功率(静脉曲张不复发或再出血，或在随后CT成像时完全闭塞)为97.3% (95%CI：95.2%～ 98.8%；Q=3 105.91，P<0.01，I2=99.29%)。GV复发率为33.3% (95%CI：24.6%～42.6%;Q=7 291.75，P<0.01，I2=99.74%)，该研究显示，BRTO术用于GV的治疗效果显著，但由于血管解剖结构的因素，对食管静脉曲张的治疗效果欠佳，且术后伴有腹水、血尿、发热等并发症。在此基础上，日本研究者[19]在原有的BRTO的基础上改良，应用双微导管逆行静脉闭塞术(DMRTO)治疗BRTO治疗不成功的脾-肾或胃-肾分流道迂曲且狭长的胃静脉曲张的病例，该方法还能应用于无分流道形成的胃静脉曲张患者。

综上所述，该治疗方式应用于治疗伴有自发性分流的患者，成功率高，复发率低，患者长期预后较好，是一种紧急治疗及预防性治疗EGVB的安全有效的治疗方式[20]。但分流道窄或分流道与左肾静脉形成的夹角较小，使导管不能通过，那只能再另辟蹊径。尽管某些患者分流道虽然粗大但扭曲，导管进入时，球囊充盈后不能固定，所以该手术方式有一定的局限性[14,17]。介入手术适用于GV的治疗，对共存GOV的预防和治疗效果差[21]，且可能存在增加食管静脉曲张出血的风险[22]。对于存在脾-肾分流、胃-肾分流的患者，介入治疗方式已广泛应用于临床，尤其东方国家应用较多，但由于自发性分流道解剖的特殊性，使得此操作较为麻烦，需要有经过特殊训练的有经验的医师进行操作，且处在高强度辐射CT透视下方能正常进行，虽然对于曲张静脉的消除率效果显著，但从人文角度出发，这将使患者和医师都完全暴露于强辐射之中，对患者和医师的健康都会有伤害，且此项操作运用于伴有脾-肾及胃-肾分流道的患者，运用较为局限。且对于GV伴脾-肾、胃-肾分流的患者，目前治疗方案的应用指征并不明确，仅有少量文献报道BRTO技术用于急性出血的治疗[23]，对于预防性栓塞或出血后再进行栓塞的受益需进一步考证。

3 超声内镜引导弹簧圈置入后硬化剂治疗GV

超声内镜是一种将内镜和超声相结合的检查技术，该项技术不仅能用于消化系统疾病的诊治中，且在肝病及门静脉高压的患者中应用越来越多，EUS可以检测出GOV程度及是否有附属静脉，还可通过超声内镜根据血流的连续性找出相连的GOV,精确定位GOV部位，直接靶向治疗[23-24]。除此之外，近年来，EUS还常用于引导组织胶及硬化剂治疗EGVB，治疗过程中不受胃内容物如血液及食物的阻碍，通过EUS的引导能准确找出需要治疗的曲张静脉，避免胃内容物的干扰，影响手术操作。且能在内镜检查的基础上提供更多细节信息，如内部解剖结构变化和黏膜血流的改变。而且，EUS还可以为部分内窥镜难以治疗的静脉曲张部位提供检测和治疗的替代方案，如胆总管静脉曲张[24]。

内镜治疗前，门脉CTA检查提示伴有脾-肾或胃-肾分流的患者，普通内镜治疗方式应用局限，因在硬化剂治疗过程中，原本EGVB压力较高，硬化剂可经由分流道引起异位栓塞。鉴于单独的超声或胃镜治疗的相对局限，将二者联合应用于GOV的治疗，不仅降低异位栓塞的风险，还可以减少组织胶的使用，便于评估术后效果，降低住院成本[25]。一项关于140例组织胶治疗患者的回顾性分析[26]，与其他没有发生异位栓塞的患者相比，其中6例发生异位栓塞患者的组织胶用量明显多于前者(4.2 mlvs1.8 ml，P=0.0011)。由此可知，栓塞的发生与术中组织胶的用量密切相关，所以，减少组织胶的使用对术后异位栓塞的发生有一定的预防意义。

2011年，美国研究者首次应用超声引导下弹簧圈置入胃壁曲张静脉中，将组织胶注入GV后达到治疗目的[27]。此后，BHAT等[28]开展一项为期6年的回顾性研究，观察超声内镜引导下弹簧圈置入封闭血管后注入组织胶术是否安全有效，该研究纳入152例患者,包括静脉曲张和急性出血的患者，术后151例治疗成功(曲张静脉消失或止血成功)，成功率高达99%，此研究说明,超声引导下弹簧圈置入组织胶注射治疗EGVB安全有效，成功率高。定期采用超声内镜随访，不仅可以评估曲张静脉术后封闭情况，且发现曲张静脉再次复发，可直接进行干预。且通过这种联合治疗方法，可减少异位栓塞的风险。2013年，ROMERO-CASTRO等[25]在行氰基丙烯酸酯治疗GV出血的案例中，运用了氰基丙烯酸酯联合EUS引导的线圈置入进行GV破裂止血的研究中，认为EUS线圈置入联合氰基丙烯酸酯注射优于单独的氰基丙烯酸酯治疗，能减少内镜检查次数，减少不良事件的发生。因此，EUS被认为是诊断GV的最准确手段之一，同时可以在组织胶治疗后用来评估血管是否已经闭塞，降低了术后出血率及异位栓塞。

因此，超声内镜引导弹簧圈置入组织胶注射术治疗静脉曲张的手术方式的开展，对减少组织胶剂的用量、降低住院费用、减少异位栓塞并发症的发生有一定的优势。

在超声胃镜联合硬化剂治疗术式被广泛应用于临床之后，因其能降低栓塞风险，减少组织胶及硬化剂的用量，安全性高，尤其适用于GV曲张伴有自发性分流的患者。鉴于此，2016年陈明锴团队[30]首次在国内尝试应用超声内镜引导弹簧圈直接置入曲张的胃壁静脉中(不破坏自发性分流道)，经超声检查提示血流阻断后再注射硬化剂治疗的新方法(见图2)。 首先，操作者需在超声内镜的引导下找出与自发性分流道相通的曲张静脉位置，然后将弹簧圈置入静脉团内，拔出穿刺针，见到有回血后，用三明治(聚桂醇-组织胶-聚桂醇)疗法，用内镜头触碰静脉变硬后结束治疗。通过两者联合治疗后，复查门脉CTA，未发现明显异位栓塞，术后1周复查胃镜，未见再出血，该例患者疗效较为肯定。但目前为止这仍处于尝试阶段，该项研究中也仅只有1例患者参与，疗效及术后并发症仍无法预知，还需要更多大样本量的支持。

图2 超声内镜引导弹簧圈置入组织胶胃静脉曲张伴脾-肾分流 A～C：超声内镜扇扫下见弹簧圈置入前胃底静脉多普勒超声下血流信号及弹簧圈置入过程；D：多普勒超声下可见血流信号明显变少；E：内镜下组织胶注射治疗；F：多普勒超声下可见血流信号基本消失Fig 2 After EUS-guided coil injection, then placing in tissue glue for the treatment of GV with splenorenal shunt A-C: EUS-search can see the anterior gastric fundus Doppler flow imaging and EUS-guided coil placement process; D: Doppler ultrasound showed that blood flow signals decreased significantly; E: the injection therapy of tissue glue under the endoscopy; F: Doppler ultrasound showed that blood flow signals disappeared

综上所说，超声内镜不仅用于GOV伴自发性分流患者的治疗，且还被用于无分流的胃巨大曲张静脉团的治疗，用弹簧圈闭塞血管团后再用组织胶注射封闭血管，减少组织胶用量，降低住院费用，节约住院成本[25-26,28]。与BRTO技术相比，它具有减少手术中辐射量，不受血管解剖学限制，即使无自发性分流的存在，也能进行手术，适用范围广泛；BRTO操作后仍需要行胃镜检查明确出血血管是否闭塞，超声内镜可弥补这方面的缺点，手术后能立即明确手术血管闭塞情况。BRTO操作时，需通过自发性分流道，在分流道下方扩张球囊闭塞血管时行组织胶注射，手术过程中不能完全避免对自发性分流道的损伤及闭塞分流道后，势必增加GV的压力，可能会增加术中出血率；超声内镜在GV破裂出血急性期的应用较为成熟，术中不完全受胃内容物影响，可视下止血治疗，同时可通过超声探头检查治疗后血管是否完全闭塞，减少术后再出血率[23-25,29]，这种联合治疗方式能有效减少医用器材的损耗，虽也有相关文献报道，EUS引导的胃底静脉组织胶的治疗并不能使患者受益[31]，但对于存在自发性分流的患者，该手术对于降低的术后异位栓塞的风险在理论上及实际操作中均证实可行[30]，需行大样本多中心临床研究进一步验证后行临床推广。

一项新的手术方式的开展，需要大量的临床实践与时间来支撑，不断吸取失败的经验，不断改进，才能提高和进步，才能更好地服务于病患，最大限度的降低并发症。

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