基于脑成像技术探讨针刺治疗功能性消化不良的脑区响应机制

赵映 王亚楠 龙涛 张璞玥 胡幼平 陈媛

成都中医药大学针灸推拿学院（成都 610075）

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）［1］是一组常见的功能性胃肠道疾病，一种无明确器质性病因的胃肠道功能性疾病。造成FD的病因目前尚未完全阐明，胃动力异常和内脏高敏感性是FD发病机制中最重要的环节［2］。

FD的发病率大约为20%～25%，在亚洲的比例为8%～23%，严重影响了患者的工作、学习和生活，对FD的研究值得高度重视。其中枢机制研究主要来自于脑功能性成像，包括功能性磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、正电子发射断层扫描（positron emission computed tomography，PET）、脑磁图等，其中基于fMRI和PET应用的相关研究较为广泛，本文将从fMRI和PET两个方面来论述针刺治疗FD的可行性及其中枢机制。

1 FD疾病的脑功能成像研究进展

1.1基于fMRI研究FD的中枢响应特征

1.1.1以fMRI技术研究FD脑结构异常fMRI是二十世纪九十年代以来影像学的一项新发展，目前在国外已经得到了广泛的应用，已涉及到了科学研究的各个领域。ZENG等［3］以fMRI方法研究发现与健康受试者（healthy subjects，HS）相比，FD患者的灰质密度（gray matter density，GMD）在双侧前中央脑回、内侧前额叶皮层、前扣带皮层（anterior cingulate cortex，ACC）和中扣带皮层（middle cingulate cortex，MCC）、左眶额叶皮层和右脑岛均有下降。在同源处理网络区域中，FD患者的区域GMD与HS的差异显著，而心理因素可能是影响FD患者区域脑结构的重要因素之一。

NAN等［4］关注FD患者脑结构改变，证明了与HS相比，FD患者的右侧后脑岛/上颞叶、右侧下额叶和左侧中扣带回GMD显著下降。内囊后肢、外囊的分数各向异性（fractional anisotropy，FA）增加。外囊及右侧后脑岛/上颞叶等脑区的结构变化是FD与HS脑结构差异的重要体现，这将为探索治疗FD的大脑有效靶点奠定基础。LIU等［5］通过fMRI比较FD患者的皮质厚度和皮质下体积与HS的潜在差异，发现FD患者的大脑区域包括感觉知觉、感觉运动整合、疼痛调节、情感和认知控制等功能区域有结构异常。

也有研究采用静息状态下的fMRI扫描监测FD患者与HS之间存在显著的差异［6］，通过相关分析发现，FD患者背内侧前额叶皮层、扣带皮层与症状严重程度呈正相关；而MCC、眶额叶皮层、脑岛、颞极和FD病程之间呈正相关。

1.1.2以fMRI技术研究FD脑功能异常FD中枢响应机制的脑功能连接的变化是国外近年来研究趋势，ZHOU等［7］运用分数低频振荡振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuations，fALFF）分析方法发现FD患者存在大脑自发活动的异常，其中，右侧岛叶功能活动异常是FD患者中枢功能变化的重要特征。FD患者右侧岛叶的fALFF值增高与症状的严重程度呈显著正相关。MAO等［8］关注FD患者整个大脑的静息状态功能网络异常，发现异常的脑功能连接主要分布在边缘或旁脑系统、前额皮质、颞顶叶区域和视觉皮层。此外有学者［9］研究FD患者半脑间的功能连接发现FD患者在脑岛、前额叶以及丘脑等脑区均出现了半脑间功能连接度的增强。

2014年的研究发现ACC和丘脑与FD的严重程度有显著相关性，在FD的疾病过程中，ACC和丘脑的功能异常可能发生［10］。

1.2基于PET研究FD的中枢响应特征从脑组织的代谢组学上来看，FD患者存在显著的脑葡萄糖代谢异常。ZENG等［13］以脑氟-18氟脱氧葡萄糖示踪的PET技术发现FD患者存在显著的脑葡萄糖代谢增加，尤其是稳态神经网络中。ACC、岛叶、丘脑、下丘脑可能与FD严重程度相关，其功能活动异常是FD患者中枢功能变化的重要特征，可作为针刺治疗FD经穴效应特异性研究的潜在靶点脑区。NAN等［12］基于PET发现FD患者在多个区域的葡萄糖代谢水平增高，无焦虑或抑郁症状的FD患者在脑岛、ACC、MCC和中额叶皮质中也表现出增加的糖代谢。脑糖代谢可能处于心理脆弱性的恶性循环中，继而胃肠症状增加。

LY等［13］采用PET验证FD的异常脑区活动与那些神经递质相关，FD患者在涉及内脏痛觉的脑区以及食物摄入量的稳态调节和享乐调节中具有显着更高的大麻素1（cannabinoid-1，CB 1）受体敏感性，他们认为，在FD之前的一些区域的异常大脑活动，可能是由于持续的内源性大麻素系统功能障碍，认为它是治疗的潜在新靶点。

2 针刺治疗FD中枢效应机制的脑功能影像学研究进展

国际上对针灸治疗FD中枢相应特征仍然是极具吸引力的热点。除了对针刺的研究，也有研究探讨针刺法与灸法治疗FD的疗效差异，结果发现两组均能改善FD患者症状，其中与艾灸组相比，针刺组上腹痛，早饱，上腹烧伤均有明显改善［14］。从FD的中枢响应机制中的脑功能连接变化这个研究趋势上来看，2015年FANG等［15］发现针刺后FD患者的脑功能连通性发生了变化，他们选择了一组感兴趣的区域（regions of interest，ROI）观察，针刺后FD患者的脑功能连接性降低。ROI与相应疾病靶点之间的连接性在针刺治疗后均有显著改善，但右侧内侧颞叶，海马及右侧下顶叶除外。

人体脑功能网络分为默认功能网络和任务功能网络两部分，针刺可以纠正脑网络功能失衡。FANG等［16］采用fMRI发现在针刺后，FD患者的每一个体素的局部连接程度和基于一组种子点的功能连接降低，FD患者胃动力和气体的影像学指标接近正常水平。针灸改善了FD的脑网络，包括注意力、情绪、认知、控制和默认网络，它与针灸治疗缓解临床症状、增强胃动力、提高胃泌素水平是一致的，这可能是针刺改治疗胃肠道症状的中枢机制。

NAN等［17］采用多元模式分析发现，异常的大脑功能连接主要位于边缘系统、前额叶皮层、颞顶区和视觉皮层内或跨边缘系统。改变的大脑功能连接的有效性反映了FD的疾病病理生理学，这些异常的功能连接可能受FD临床严重程度影响。

针灸也可以特异性激活大脑皮质特定功能区域，胡伟［18］等通过fMRI发现，针刺足三里时可明显激活下丘脑及海马等区域，针刺后血清胃泌素的分泌受到抑制，由此推断针刺穴位-经络-中枢-脏腑的作用路径的存在。2014年有研究［19］在fMRI扫描下对FD和HS患者进行足三里针刺治疗后的脑反应进行监测。与HS相比，FD的病人在右上侧脑回中出现了fMRI信号的减少，双侧枕骨，双侧枕骨，双侧颞部，双侧颞下回，右下丘脑，左丘脑等脑区的fMRI的增加。针刺能改善FD患者的症状和情绪，针刺治疗后，FD症状相关脑区在针刺后的中枢调节模式似乎不是特异性的。

ZENG等［20］采用PET-CT以探讨针刺和假针刺诱发的脑糖代谢变化的差异，研究脑反应与临床疗效之间可能的相关性。针刺治疗具有非特异性，对FD疗效优于假针刺。针刺较假针刺更广泛和显著地降低了脑糖代谢。与假针刺组相比，针刺组脑岛、ACC、前额叶皮质、下丘脑、海马旁回、颞极等均出现失活，针刺治疗不仅能影响躯体感觉和内脏感觉的共同通路活动而且还可能影响全身感觉和内脏感觉的共同通路，以此消除疼痛，情绪和内脏感觉，缓解症状。

另外有研究［21］功能状态与针刺疗效之间的关系，观察针刺FD与HS足三里穴引起的不同脑反应，与HS相比，FD患者的右前扣带皮质，右内侧前额叶皮质，右眶额叶皮质，左上枕回和右侧楔骨fMRI信号减少。此外，右脑岛，右中央后回和右上角旁回存在fMRI信号增加，据此推测功能状态是针灸疗效研究的关键因素。李政杰等［24］发现针刺治疗可改善FD患者症状和情绪状态，累积针刺治疗后，即时针刺足三里对FD患者病情相关靶向脑区的调节作用可能不具有特异性。有趣的是针刺和艾灸同一穴位时的脑功能响应具有明显差异［23］。

此外从穴位特异性的中枢响应特征的研究上来看，KO等［24］通过fMRI技术来探讨与假针刺相比较，针刺治疗FD的疗效及机制，证实了针刺组有一定比例的患者有一定的症状缓解，验证了针灸的具体疗效。陈媛等［25］同样采用fMRI技术，探索不同用穴方案针刺治疗FD患者的脑功能变化，发现不同用穴方案如胃俞募配穴、单用中脘穴、单用胃俞穴等，均可影响FD患者脑功能活动，其中相对于单用中脘穴、单用胃俞穴，胃俞募配穴针刺更能集中地影响FD患者的边缘系统脑区的功能活动。脑岛的调节，可能是胃俞募配穴治疗FD的重要机制。有趣的是，除了对中枢机制探讨，2018年汤净等［26］通过体表穴位神经调控刺激患者足三里和内关穴发现可以改善患者的胃容性，降低内脏高敏性，推断针灸可能是通过调节自主神经来治疗FD的。

3 讨论与展望

FD的发病率日趋增高，对FD的深入探索，可为广大患者减轻负担，带来福音。针刺是一种不同于药物、手术的传统疗法，目前针刺在国际上越来越多被接受为FD的替代疗法，过去10年，大量临床试验证明了针刺对改善胃肠症状以及胃肠动力等的有效性，尽管针灸未能增加血浆胃动素浓度，但是针刺治疗FD是可行的，针灸能有效缓解FD症状和改善生活质量，没有严重的不良事件［27］。

目前针刺的治疗FD的中枢响应机制还未明确。在FD脑功能影像学蓬勃发展的基础上对针刺治疗FD的中枢机制进行深入探讨，针灸可以特异性激活大脑皮质特定功能区域，脑岛、ACC、MCC、丘脑、小脑是与FD病情密切相关的核心脑区。针刺的大部分临床疗效是中枢神经系统介导的，在几乎所有的报道中，不论研究方式和分析方法都可以发现脑岛、ACC、丘脑和下丘脑的激活。

脑功能影像学的发展逐步揭示FD病理基础，有研究检索了近5年针灸治疗FD的文献，总结认为针刺治疗FD是多发性的，调整脑肠轴的功能是重要的机制之一［28］。随着脑肠轴概念提出，FD的中枢机制研究也得到了越来越多的关注。在2017年报道中越来越多的证据表明中枢神经系统在FD的发展和维持中起着至关重要的作用。特别是中脑导水管周围灰质［29］，中脑导水管周围灰质在疼痛和情绪调节中发挥重要作用。

脑功能影像学目前对FD的中枢响应特征研究很多，涉及到大脑结构变化的研究相对较少，今后的研究方向可再深入。最近有一个非常有意思的试验，多层次，更加深入的研究针刺对FD的影响，该试验的重点是通过随机对照功能性脑部影像学检查来研究受针刺得气影响，对FD的长期疗效影响可能的中心机制，旨在重新确定针灸的长效作用［30］。探讨针刺得气对FD长期疗效影响确实是一个值得重视的研究方向。

另外许多试验结论来自于小样本试验，并不能被认为是相关研究的科学性严谨的结果，尽管针灸疗法对FD的有效性已得到认可，但现有报告仍具有矛盾性，迄今尚未提供有力的证据。今后FD相关功能影像学研究应完善为相应的大样本多中心的随机对照试验，以期得到更加严谨的结论。