硫胺素二硫化碳型化学传递系统介导脑靶向性前药的特点及应用进展

时元泰，姬香草，陈旖，赵琪，何凡凡，昌盛

(吉林医药学院，吉林吉林132013)

血脑屏障(BBB)是一层有效保护大脑细胞免受血液循环中毒素和病毒侵害的动态界面，但同时也阻止了药物对大脑疾病如抑郁症、帕金森、老年痴呆、脑肿瘤等的治疗[1]；为达到治疗效果，患者往往需要多次服药或加大服药剂量，增加了外周神经系统的不良反应。基于“Lock-in”原理设计的化学传递系统(CDS)是一类前药载体[2]。CDS和药物偶联后通过降低药物分子的极性，可有效透过BBB，再在脑细胞中被还原为极性较大的药物和转运体，原药物分子不易通过BBB而被“Lock-in”于大脑中发挥治疗作用。基于“Lock-in”原理设计的CDS包括硫胺素二硫化碳型CDS、二氢吡啶型CDS和磷酸酯型CDS。硫胺素二硫化碳型CDS是基于阳离子母核设计的阳离子CDS[3]，在脑中的代谢产物较后两者有较小的不良反应，且二硫键在外周的稳定性高于脑内，在外周组织中的硫胺素二硫化碳型CDS也容易通过闭环反应形成亲水性的阳离子，被胆、肾排出，从而减轻外周不良反应。现将硫胺素二硫化碳型CDS介导脑靶向性前药研究的特点及应用进展综述如下。

1　 抗抑郁药物

抑郁症是一种具有较高自杀风险的疾病，以心境紊乱为主要特征。抑郁症的病因尚不十分清楚，目前认为可能是中枢神经递质水平改变和心理或生物化学机制相互作用的结果。目前，临床上使用的抗抑郁药主要是通过作用于神经递质而发挥抗抑郁作用。文拉法辛是一种苯乙胺衍生物，通过对5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的双重抑制，治疗抑郁症[4]。文拉法辛主要的不良反应为恶心、盗汗、头痛等[5]，但具有潜在的心脏毒性[6～8]，不适用于老年患者的治疗[9]。研究表明，单体文拉法辛在血浆和脑组织中的分布、代谢速度无明显差别，缺乏一定的脑靶向性。潘献柱等[10]将文拉法辛与硫胺素二硫化碳型CDS连接，得到一系列硫胺素二硫化文拉法辛前药衍生物，探讨了不同侧链的基团对文拉法辛前药脂溶性的影响。研究表明，丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛和丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛的效果较好，两者在血浆中的代谢较快，可以减轻恶心、呕吐、厌食等外周神经系统不良反应，同时段脑内浓度高于血浆中。虽然该前药分子量超出BBB的阈值，但是药理结果显示较好，可能是由于脂溶性的提高，在一定程度上缓解了由分子量带来的限制。

2　 治疗退行性神经系统疾病药物

神经退行性疾病是一类以脑组织不同区域神经元慢性、进行性缺失为特征的神经系统疾病，主要包括帕金森病、阿尔兹海默病、亨廷顿病等[11,12]。退行性神经系统疾病病因不明，目前认为可能是在衰老造成神经元损失的背景上叠加了环境和遗传因素。维生素B1或硫胺素缺乏症(TD)在动物模型中可导致氧化应激反应[13]，TD诱导的神经元丢失还能引起炎症反应和神经胶质激活，这些都是阿尔茨海默病(AD)[14]、帕金森病的共同特征，因此用硫胺素二硫化碳型CDS介导该类药物具有特定优势。

2.1 抗帕金森病药物 抗帕金森病药物主要在于恢复多巴胺能和胆碱能之间正常的平衡，但目前使用的药物分子极性较大，难以通过BBB，需要同时服用增效剂以达到治疗量，往往会加重外周神经系统不良反应。左旋多巴为多巴胺前药，比多巴胺更容易通过BBB，为大脑提供多巴胺，但也需服用增效剂抑制外周多巴胺的降解。酯化多巴胺和多巴是降低极性最常采用的方式[15]。Yoshikawa等[16]将左旋多巴的羟基全部酯化后，再将羧基与硫胺素二硫化碳型CDS连接得到硫胺素二硫化左旋多巴酯前药，药理实验表明静注15 min后血浆中多巴胺浓度增加1倍，脑中多巴胺浓度增加12倍，与普通多巴胺组相比明显提高了大脑对多巴胺的摄取。

2.2 抗AD药物 AD的发病机制迄今不明，β-淀粉样蛋白(Aβ)是AD患者脑内老年斑的主要成分，以Aβ为靶点的药物研发已成为AD治疗热点[17]。

2.2.1 氯碘羟 喹氯碘羟喹曾作为抗真菌药使用，单独使用具有一定的神经毒性，与维生素B12同服治疗未见明显的神经毒性[18]。1994年Bush等[19]发现锌离子在体外可以加快Aβ的聚集。氯碘羟喹作为一种金属离子螯合剂可以平衡脑内金属离子，达到治疗目的。氯碘羟喹可以通过BBB，神经组织与血浆中药物浓度比率约为20%，其中7%存在于脑脊液中[20]。研究认为，氯碘羟喹参与了硫胺素的吸收，转运和代谢，表现出硫胺素拮抗效应，并能引起细胞自吞噬、周期阻滞或细胞凋亡。研究人员将氯碘羟喹和硫胺素二硫化碳型CDS连接，但是由于氯碘羟喹中的酚羟基亲核能力较弱，且喹啉环上氮原子与酚羟基位置较近，易形成分子内氢键，不利于与硫胺素二硫化碳型CDS连接，所以只得到一个有关化合物丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺-3-戊烯酯氯碘羟喹。

2.2.2 美金刚 盐酸美金刚是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的非竞争性的拮抗剂，可以减弱过量谷氨酸对神经细胞的兴奋作用，同时可以改善老年痴呆患者的线粒体功能障碍，恢复Mg2+对NMDA受体的阻断，是第一个在AD治疗方面有显著疗效的NMDA拮抗剂，可用于治疗重度AD的患者[21～23]。研究人员将盐酸美金刚与硫胺素二硫化碳型CDS连接，得到一系列硫胺素二硫化美金刚前药衍生物，同时探讨了不同侧链的基团对化合物的脂溶性的影响，发现其侧链规律和文拉法辛前药规律大体一致。药理结果显示，较好的化合物为丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺和丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金刚酰胺。

3　 抗癌药物

脑部恶性肿瘤分为脑转移瘤和原发瘤，且原发瘤仅为转移瘤的1/10，转移瘤多为结直肠癌、肾癌和腺癌等[24,25]。现有治疗原发性脑瘤的方法均存在不同程度的不足，需要优化治疗方案、研究不同化疗药物的联合使用，以期提高通过BBB的能力[26]。

3.1 5-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶及其衍生物是临床上广泛运用的抗代谢类抗肿瘤药物，通过干扰核酸的合成从而抑制癌细胞的发育，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌有效。氟尿嘧啶在肠胃道中的吸收不稳定，一般静脉给药，平均半衰期仅为16 min，分布全身各个组织和体液(包括脑脊液)[27]。缺少靶向性，易造成严重的消化道反应和骨髓抑制的不良反应。前药设计可提高氟尿嘧啶对骨、肝等器官靶向性，降低不良反应[28]。氟尿嘧啶对神经系统有一定毒害作用，造成小脑共济失调、意识模糊等，缺少维生素B1是导致这一不良反应的主要原因，服用维生素B1可显著降低这一不良反应的发生[29]。陈瑶瑶等[30]将5-氟尿嘧啶与硫胺素二硫化碳型CDS连接，得到一系列硫胺素二硫化5-氟尿嘧啶前药衍生物，其中的丁二酸-3-(2-异丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺-3-戊烯酯5-氟尿嘧啶已经上市，其侧链规律与文拉法辛前药衍生物大体一致。

3.2 羟基脲 羟基脲是核苷酸还原酶抑制剂，临床用于恶性黑色素瘤、脑瘤、头颈部癌、胃癌等多种癌症治疗，具有消化道、睾丸萎缩、肾功能损害等不良反应和骨髓抑制的中枢不良反应。研究人员将其和硫胺素二硫化碳型CDS结合，得到一系列硫胺素二硫化羟基脲前药衍生物。根据上述得到的侧链规律，对丁二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺-3-戊烯酯羟脲酯和戊二酸-3-(2-异戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺-3-戊烯酯羟脲酯进行合成，同时对其分布进行了评价，但是两者在脑中和外周的分布并没有明显差异，同时由于羟基脲没有紫外吸收，所以并没有测出其原药浓度。

3.3 水仙环素 水仙环素是从水仙属植物中分离得到的一种具有良好抗肿瘤活性的多羟基生物碱类化合物，研究人员将其与硫胺素二硫化碳型CDS连接，得到一系列硫胺素二硫化水仙环素前药衍生物，通过改变侧链合成了5个相关化合物。该类化合物的分子量如文拉法辛前药一样超出的分子量的阈值，药理实验表明硫胺素二硫化水仙环素前药衍生物的选择性较小，活性低于水下环素。猜测可能是由于分子量较大，极性官能团较多的缘故。单个该CDS分子介导后衍生物的极性依旧不能满足透过BBB的要求。若将所有羟基位置连上该CDS分子，极性进一步降低，但总体分子量则超出阈值，预计没有药效。笔者发现没有资料显示改造原噻唑环上的甲基，若增长该位置上的碳链，可能进一步降低水仙环素的极性，提高活性。

4　 不同传递机制的双重脑靶向性前药

硫胺素二硫化碳型CDS在介导极性官能团较少的小分子药物时具有一定优势，但是在介导如水仙环素等，极性官能团较多的大分子药物时靶向性则不明显。基于上述原因提出偶联前药设计思路，即联合多种不同原理而设计前药。大脑内有多种物质的转运体，这些转运体具有双向转运机制，即可以把血浆中的物质转运到大脑内，也可以把脑内的物质转运出去，而CDS的优点就是以脂溶性小的前药的形式通过BBB，在大脑中释放极性较大的物质使药物不容易转出。若介导极性官能团较多的化合物，转运体可连接除CDS连接外的其他官能团，进一步降低极性，利用转运体机制转运，再利用硫胺素二硫化碳型CDS将药物“Lock-in”大脑中，阻止转运体向外转运的过程，以提高脑内药物浓度。利用这一性质可以与硫胺素二硫化碳型CDS连接。“三元偶联前药”-利用葡萄糖转运体转运葡萄糖、硫胺素二硫化碳型CDS的“Lock-in”原理和寡聚乙二醇酯化原理将葡萄糖、硫胺素二硫化碳型CDS和寡聚乙二醇依次连接，介导胆固醇透过BBB。Fan等[31]也是利用葡萄糖转运体和硫胺素二硫化碳型CDS结合的方式连接介导萘普生。脂质体也具有和转运体一样具有双向转运机制，同理也可以与CDS连接得到“三元偶联前药”。研究人员设计并合成了硫胺素二硫化碳型CDS、转运体与脂质体结合的“三元偶联前药”。通过将其与脂质体、转运体或受体药物连接，硫胺素二硫化物利用脂质体的亲脂性、转运体的转运机制和受体的作用，缓解大分子量带来的弊端，进入脑中的硫胺素二硫化物再形成极性较大的物质将药物“Lock-in”在大脑内，达到治疗目的。在连接三元偶联化合物时，要注意连接顺序，一般将原药与CDS连接，硫胺素二硫化碳型CDS上的氮原子上连接另一种转运体，目的是充分暴露转运体。利用受体或载运体介导提高脑内传递药物的同时也会影响内源性物质的代谢和分布，长期用药可能会产生严重的不良反应。上述问题在目前的脑靶向研究中报道较少，有待进一步研究。

综上所述，硫胺素二硫化物从研发至今只有短短二十年左右的时间，它通过噻唑醇的醇羟基和原药连接，降低含羟基或者氨基的药物的极性，对改善小分子药物的脑靶向性具有较好的效果，但对于大分子及多极性基团药物的改善能力较低。酚羟基亲核能力较弱，为该类药物的硫胺素二硫化碳型CDS前药的合成带来了一定困难，尚需研究结局。同时硫胺素二硫化碳型CDS其本身也具有一定局限性，如何让克服其自身缺点，提高其介导的有效性将是未来研究的重点和难点。目前硫胺素二硫化碳型CDS多介导有关抗抑郁症，抗退行性中枢疾病及抗脑肿瘤的药物，是否可以通过设计抗生素与硫胺素二硫化物型前药提高抗生素对脑部细菌感染的治疗尚待研究。

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