甲状腺乳头状癌侧颈部淋巴结术前检查方法的研究进展

王晓宁，刘雅菲，何向辉(天津医科大学总医院，天津300050)

甲状腺乳头状癌(PTC)是甲状腺癌最常见的病理类型，占80%～88%，其中颈部淋巴结转移率可达30%～80%[1]。颈部淋巴结转移是PTC复发的重要危险因素，其危害较原发灶更为严重，甚至需要二次或二次以上手术切除。因此，术前对转移淋巴结准确的识别并完整清扫是预防PTC术后复发的关键。颈部淋巴结分七区，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区淋巴结被划分为侧颈部淋巴结。PTC淋巴结转移除最常见的Ⅵ区外，颈Ⅲ、Ⅳ、Ⅱ、Ⅴ区等侧颈部淋巴结也是常见转移部位。美国甲状腺协会(ATA)指南推荐，对于T3和T4期的PTC，侧颈部淋巴结不建议行预防性清扫[1]。此外，患者虽通常能耐受清扫侧颈部淋巴结，但也存在发生许多并发症的风险，包括副神经损伤引起的肩部活动障碍、颈部疼痛，舌下神经、迷走神经、面神经损伤，大血管损伤，乳糜漏，腮腺漏，面部肿胀，脑水肿等[2]。因此，术前明确是否存在侧颈部淋巴结转移，对于改善PTC患者的预后及降低再手术率具有重要意义。本文对侧颈部淋巴结传统术前检查方法进行总结，并对应用于PTC侧颈部淋巴结术前评估的新技术进行综述。

1 侧颈部淋巴结传统术前检查方法

1.1 触诊检查 在PTC患者收治过程中，无论是内分泌医师还是外科医师都须触诊颈部淋巴结。但不同于其他头颈颌面部肿瘤，多转移于体表易触及的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ区淋巴结，PTC往往由中央区淋巴结通过颈动静脉鞘后向Ⅳ、Ⅲ区转移。这些淋巴结位置较深，并被厚实的胸锁乳突肌覆盖，早期难以通过触诊及时发现，所以外科医师必须靠术前影像学、病理学及生化检查等来确定有无侧颈部淋巴结转移。

1.2 超声检查 迄今为止，超声已成为临床上诊断PTC及颈部淋巴结转移的首选方法。超声不仅可通过结构特点和声学特征判断淋巴结性质，更能引导细针穿刺来获取病理学诊断[3]。PTC侧颈部淋巴结转移典型的超声表现包括低回声、囊性变、微小钙化点、淋巴门结构不清或消失、周围血供丰富、体积增大、圆形、边缘模糊不规则及浸润包膜等[4]。日前，超声检查侧颈部淋巴结转移的敏感度可达81.2%～94.3%[5]。

超声有许多优点，然而在淋巴结转移的检查中也存在一定的局限性，包括过于依赖检查者主观判断、对颈部Ⅱ区和Ⅴ区检查的多变性以及无法探测可能发生的咽后部及纵隔淋巴结转移。而且，超声不能精确显示淋巴结与周围血管、肌肉等的关系，影响术前评估。

1.3 CT检查 与超声相比，CT对颈部淋巴结的显示不受胸骨限制以及气管、食管内气体影响，能更好地显示较大淋巴结与周围血管、肌肉等的关系，是超声检查的有力补充[6]。CT平扫和增强对照可以更好地显示淋巴结内部情况、判断淋巴结性质。PTC侧颈部淋巴结转移典型的CT变现包括圆形、体积增大、淋巴门结构消失、钙化、囊性变等[7]。CT不依赖于检查者主观性，根据临床需要其可以涵盖上部胸腔或颅底扫描，从而了解病变的界限，以便术前决定手术方式。特别是在癌灶或者转移淋巴结已侵及气管、颈总动脉、颈内静脉等重要组织器官时，多层螺旋CT扫描可实现高质量的多平面重建成像，临床医师能够得到更详尽的解剖信息。

CT的局限性主要是进行碘试剂增强扫描后，患者2个月后才可行放射碘治疗。然而侧颈清患者一般术后6～8周可行放射碘治疗，这样使得患者术后可接受放射碘治疗的时间稍有推迟，然而CT增强扫描对于侧颈部转移淋巴结定位带给患者的获益明显超过了其稍微延长放射碘治疗的不足。

1.4 MRI检查 MRI因其高空间的分辨率以及三维成像的检查特点可应用于检查侧颈部转移淋巴结。MRI能显示颈部的细微结构，通过颈部的颈筋膜来划分颈部的各个间隙内容，如颈部的皮肤、血管、肌肉、腺体等。并可通过高质量的检查方法来检测出颈部淋巴结的大小、形态、位置、内部组织结构以及与周围组织的关系，进而为PTC侧颈部淋巴结转移提供可靠的诊断依据[8]。并且MRI完全没有电离辐射，可适用于孕妇、儿童等特殊人群。伴有甲亢的PTC患者以及对碘造影剂过敏的患者建议行颈部增强MRI检查。然而MRI存在采集时间过长的问题，由此造成图像的运动伪影也较明显[9]。另外检查费用方面MRI也不占优势。

1.5 PET/CT检查 另一种 PTC患者术前较不常用的影像学检查为PET/CT，PET图像与CT图像融合即氟代脱氧葡萄糖PET/CT(18F-FDG PET/CT)显像，可更好地显示组织结构与代谢之间的关系[10]。与超声相比，FDG PET/CT的一个主要优点是可以提供全身的淋巴结转移信息，比如纵隔淋巴结以及侧颈部Ⅱ和Ⅴ区的淋巴结，超声则不易发现这些区域的异常淋巴结。其缺点在于其检查费用相对昂贵、普及率低，而且和其他的检查方法相比，PET/CT对诊断PTC侧颈部淋巴结转移的性价比较低。因此，ATA 指南指出PET/CT主要应用于因PTC行甲状腺全切术后、血清球蛋白升高和碘全身扫描阴性的患者[9, 11]。

1.6 超声引导下细针穿刺(FNA)及细针穿刺洗脱液甲状腺球蛋白(FNA-Tg)检查 以上所述检查方法均为影像学检查，不能确诊PTC侧颈部淋巴结转移。需综合超声、CT、MRI等检查结果，分析PTC侧颈部淋巴结转移的病史情况和患者的全身检查结果，才能得出相对可靠的诊断。但术前确诊淋巴结转移仍需病理学诊断支持。

FNA作为一种非手术微创的诊疗手段，已得到临床的广泛认可和应用[12]。FNA术前无需特殊准备，操作简单方便，取材成功率高，费用低廉，可重复操作，并且没有放射性损伤、并发症少。并可对病变位置进行任意角度扫查，以选择最佳穿刺路径，最大程度地减少损伤[9]。淋巴结穿刺取材涂片后由病理科医师进行细胞学诊断，细针穿刺细胞学(FNAC)是诊断淋巴结性质最直接的方法，也是术前诊断最可靠的方法[13]。

FNAC诊断准确性很大程度上依赖于操作者和细胞病理学者的经验、取材的质量等，尤其是PTC侧颈部淋巴结转移时常常会发生淋巴结囊性变，此时细针穿刺往往得不到有效的病理涂片[14]。而FNA-Tg则能弥补上述不足。甲状腺球蛋白(Tg)是由甲状腺滤泡上皮细胞合成的大分子糖蛋白，分化型甲状腺癌细胞及转移到淋巴结的癌细胞也合成并分泌Tg。术前对PTC患者侧颈部异型淋巴结行FNA并检测FNA-Tg，可排除炎性反应引起的淋巴结异常[15]。

作为诊断PTC转移淋巴结的理想方法，FNA-Tg检测在敏感性方面优于FNAC，但细胞学仍应作为首选的诊断方法。颈部转移淋巴结往往来源于不同疾病，如肺癌、消化道肿瘤等，虽然细胞学也很难分辨其具体来源，但能够判断良恶性；而FNA-Tg不适用于分化型甲状腺癌(DTC)以外的肿瘤，因此FNA-Tg应结合FNAC用于诊断PTC侧颈部淋巴结转移[14]。

2 侧颈部淋巴结术前检查的新技术

2.1 弹性成像 弹性成像也叫弹性图，是一门迅速发展的超声技术，主要是通过比较不同组织的软硬度变化和区别判断组织的性质[16]。在甲状腺良恶性结节的鉴别上已有大量报道并得到穿刺细胞学病理或手术证实，现逐渐开始应用于颈部淋巴结转移的诊断，并有高度特异性。Lyshchik等[17]研究表明，超声弹性成像对颈部淋巴结良恶性的诊断准确率为92%。You等[18]用剪切波弹性成像技术(SWE)鉴别颈部淋巴结良恶性，采用最大剪切弹性模量(max SM)、最小剪切弹性模量(min SM)、平均剪切弹性模量(mean SM)和标准差(SD)等表示淋巴结刚度的剪切弹性模量，对于诊断PTC侧颈部淋巴结转移有一定的借鉴意义。

2.2 超声造影(CEUS) CEUS是利用造影剂使后散射能量增强，尤其是二次谐波的能量进行成像，能更清晰地显示淋巴结内不均质的向心性增强、混杂血流和灌注缺损等转移征象。均匀性增强的淋巴结考虑良性可能性大，可以随访观察；不均匀增强的淋巴结可能是肿瘤转移，则需要穿刺活检进一步诊断。Hong等[19]对390个颈部淋巴结行常规超声和CEUS检查评估，后经活检或者手术病理证实超声和CEUS组合的ROC曲线高于单纯超声和CEUS。随着新的造影技术和新型超声造影剂的应用，对于直径1 cm以下的颈部淋巴结也能判断其性质。

2.3 三维超声成像 三维超声成像技术是二维超声和计算机结合的产物，分为静态三维超声成像和动态三维超声成像，目前动态三维超声成像主要应用于产前胎儿先心病的筛查。静态三维超声是通过计算机将二维超声影像按一定解剖关系进行三维重建而成，然后对三维图像进行重新切割后获取不同层面的二维超声图像或直接进行三维图像的观察。通过综合淋巴结髓质容积与淋巴结整体容积之比、髓质三维形态、三维血流模式可显著提高诊断颈部淋巴结转移的准确性。Kim等[20]通过比较85例行全甲状腺切除的PTC患者术前甲状腺二维及三维超声图像，认为三维超声预测甲状腺癌腺外侵犯的敏感性高于二维超声，但未对颈部淋巴结进行比较。

2.4 双源 CT(DSCT) DSCT是一种通过两套X线发射系统和两套信号接收系统同时采集人体图像的CT装置，获得两组独立双能量数据后融合重建形成虚拟平扫图像，并可提供淋巴结衰减信息。DSCT减少了光束硬化伪影并优化了对比度，通过量化分析获得比一般CT 更高的准确率，有助于鉴别淋巴结良恶性，且辐射剂量仅为普通CT的一半[21]。不同类型疾病的恶性淋巴结在DSCT成像中具有一定的定量参数值，Wang等[22]通过计算头颈部恶性淋巴结CT衰减、光谱曲线的形状和斜率以及碘的含量，为淋巴结改变的诊断和鉴别诊断提供定量的分析。

2.5 MRI弥散加权成像(MR-DWI) MR-DWI是通过观察活体水分子微观运动的成像方法，可以检测组织含水量的变化，进而反映有关的形态学和生理学的细胞功能变化。MR-DWI较常应用于缺血性脑疾病的诊断，现在也逐渐应用于其他疾病。MR-DWI对PTC侧颈部淋巴结转移具有良好的诊断效果，且能够准确判断其转移部位和程度，对于无伪影、压脂彻底、病灶显示清晰的图像还可进行反转处理，得到类PET图像，进一步扩大 MR-DWI的指导意义。同时，表观弥散系数(ADC)的判断亦有助于区别淋巴结转移与肿大，从而有效指导进一步治疗。Schob等[23]采用DWI直方图分析ADC图来区分那些已经获得淋巴转移能力的甲状腺癌和尚不能通过淋巴系统传播的甲状腺癌，认为通过ADC直方图偏度和ADC直方图峰度能够区分淋巴结阴性和淋巴结阳性的PTC。

2.6 基因检测 迄今为止，尚没有生物学标志物被充分证实能够常规用作PTC淋巴结转移的术前预测指标。最常见于散发PTC的癌基因是BRAF基因，RET/PTC和PAX8/PPARγ基因重排、RAS位点突变等基因突变也与PTC密切相关。BRAF突变可破坏蛋白质的折叠，导致蛋白质失去稳定的催化活性，从而激活组成性激酶活性和MAPK信号级联反应。现已证实BRAF基因突变是关系到PTC淋巴结转移和预后的一个独立预测指标[24]。Alzahrani等[25]通过细针穿刺活检检测BRAF基因的突变情况，结果发现与野生型相比，BRAF基因突变更易发生淋巴结转移、被膜外生长及甲状腺包膜侵犯。BRAF基因突变可在细针穿刺活检标本中很容易检测到，并且是恶性肿瘤特异性的，因此当淋巴结FNAC不能明确诊断时，BRAF基因检测有助于明确诊断。

综上所述，PTC患者术前有多种检查方式可供选择以检测侧颈部淋巴结转移，目前临床常用的方案为术前常规颈部超声筛查，若发现侧颈部异型淋巴结，则进一步查颈部增强CT及行FNA、FNA-Tg检查，这样既可直观地观察肿大异型淋巴结与周围结构的关系，又可提高PTC侧颈部转移淋巴结的检出率。传统检查手段安全、高效、可靠，但也存在不足之处；近年来发展的新技术、新方法在临床应用较少，但各有其独特优势，可辅助传统检查手段为临床医师服务，进而为确定手术范围提供依据，有效降低因侧颈部淋巴结转移造成的二次手术率。

：

[1] Haugen BR, Sawka AM, Alexander EK, et al. American thyroid association guidelines on the management of thyroid nodules and differentiated thyroid cancer task force review and recommendation on the proposed renaming of encapsulated follicular variant papillary thyroid carcinoma without invasion to noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features[J]. Thyroid, 2017,27(4):481-483.

[2] Liu J, Sun W, Dong W, et al. Risk factors for post-thyroidectomy haemorrhage: a meta-analysis[J]. Eur J Endocrinol, 2017,176(5):591-602.

[3] Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American thyroid association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American thyroid association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J]. Thyroid, 2016,26(1):1-133.

[4] Liu Z, Zeng W, Liu C, et al. Diagnostic accuracy of ultrasonographic features for lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma: a single-center retrospective study[J]. World J Surg Oncol, 2017,15(1):32.

[5] Patel NU, Mckinney K, Kreidler SM, et al. Ultrasound-based clinical prediction rule model for detecting papillary thyroid cancer in cervical lymph nodes: a pilot study[J]. J Clin Ultrasound, 2016,44(3):143-151.

[6] Suh CH, Baek JH, Choi YJ, et al. Performance of CT in the preoperative diagnosis of cervical lymph node metastasis in patients with papillary thyroid cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Am J Neuroradio,2017,38(1):154-161.

[7] Lee DH, Kang WJ, Seo HS, et al. Detection of metastatic cervical lymph nodes in recurrent papillary thyroid carcinoma: computed tomography versus positron emission tomography-computed tomography[J]. J Comput Assist Tomogr, 2009,33(5):805-810.

[8] Takashima S, Sone S, Takayama F, et al. Papillary thyroid carcinoma: MR diagnosis of lymph node metastasis[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 1998,19(3):509-513.

[9] Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American thyroid association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American thyroid association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J]. Thyroid, 2016,26(1):1-133.

[10] Yang JH, Maciel R, Nakabashi C, et al. Clinical utility of 18F-FDG PET/CT in the follow-up of a large cohort of patients with high-risk differentiated thyroid carcinoma[J]. Arch Endocrinol Metab, 2017,61(5):416-425.

[11] Vera P, Edet-Sanson A, Quieffin F, et al. Diffusion-Weighted MRI is not superior to FDG-PET/CT for the detection of neck recurrence in well-differentiated thyroid carcinoma[J]. QJ Nucl Med Mol Imaging, 2017,26(1):1-133.

[12] Cibas ES, Alexander EK, Benson CB, et al. Indications for thyroid FNA and pre-FNA requirements: a synopsis of the national cancer institute thyroid fine-needle aspiration state of the science conference[J]. Diagno Cytopath,2008,36(6):390-399.

[13] Nikiforov YE, Ohori NP, Hodak SP, et al. Impact of mutational testing on the diagnosis and management of patients with cytologically indeterminate thyroid nodules: a prospective analysis of 1056 fna samples[J]. J Clinic Endocrin Metabol, 2011,96(11):3390-3397.

[14] Moon JH, Kim YI, Lim JA, et al. Thyroglobulin in washout fluid from lymph node fine-needle aspiration biopsy in papillary thyroid cancer: large-scale validation of the cutoff value to determine malignancy and evaluation of discrepant results[J]. J Clinic Endocrin Metabol, 2013,98(3):1061-1068.

[15] Al-Hilli Z, Strajina V, Mckenzie TJ, et al. Thyroglobulin measurement in fine-needle aspiration improves the diagnosis of cervical lymph node metastases in papillary thyroid carcinoma[J]. Ann Surgl Oncol, 2017,24(3):739-744.

[16] Mansor M, Okasha H, Esmat S, et al. Role of ultrasound elastography in prediction of malignancy in thyroid nodules[J]. Endocr Res, 2012,37(2):67-77.

[17] Lyshchik A, Higashi T, Asato R, et al. Cervical lymph node metastases: diagnosis at sonoelastography initial experience[J]. Radiology,2007,243(1):258-267.

[18] You J, Chen J, Xiang F, et al. The value of quantitative shear wave elastography in differentiating the cervical lymph nodes in patients with thyroid nodules[J]. J Med Ultrason (2001), 2018,45(2):251-259.

[19] Hong Y, Luo Z, Mo G, et al. Role of contrast-enhanced ultrasound in the pre-operative diagnosis of cervical lymph node metastasis in patients with papillary thyroid carcinoma[J]. Ultrasound Med Biolo, 2017,43(11):2567-2575.

[20] Kim SC, Kim JH, Choi SH, et al. Off-site evaluation of three-dimensional ultrasound for the diagnosis of thyroid nodules: comparison with two-dimensional ultrasound[J]. Eur Radiol, 2016,26(10):3353-3360.

[21] Li L, Wang Y, Luo D H, et al. Diagnostic value of single-source dual-energy spectral computed tomography for papillary thyroid microcarcinomas[J]. J Xray Sci Technol, 2017,25(5):793-802.

[22] Wang X, Zhao Y, Wu N, et al. Application of single-source dual-energy spectral CT in differentiating lymphoma and metastatic lymph nodes in the head and neck[J]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,2015,37(5):361-366.

[23] Schob S, Meyer HJ, Dieckow J, et al. Histogram analysis of diffusion weighted imaging at 3t is useful for prediction of lymphatic metastatic spread, proliferative activity, and cellularity in thyroid cancer[J]. Int J Mol Sci, 2017,18(4) :258-267.

[24] Qu HJ, Qu XY, Hu Z, et al. The synergic effect of BRAF(V600E) mutation and multifocality on central lymph node metastasis in unilateral papillary thyroid carcinoma[J]. Endocr J, 2018,65(1):113-120.

[25] Alzahrani AS, Xing M. Impact of lymph node metastases identified on central neck dissection (CND) on the recurrence of papillary thyroid cancer: potential role of BRAFV600E mutation in defining CND[J]. Endocrine Related Cancer, 2013,20(1):13-22