人体肠道微生物与HIV感染的关系研究进展

张敏 申元英

大理大学 1公共卫生学院，2基础医学院（云南大理671000）

获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（human immuno⁃deficiency virus，HIV）引起的一种慢性传染性疾病。HIV感染仍然是一个全球性的流行病，全世界几乎有3 700万人感染，但是目前仍未有疫苗，一旦染上就无法治愈［1］。HIV属于逆转录病毒（retrovirus），侵入并破坏人体的正常免疫系统，进而改变HIV感染者体内的微生物菌群组份结构。人类免疫系统中较为重要的组成部分，包括定居在人体胃肠道内的共生细菌，当人体遭受HIV感染后，机体胃肠道内的微生物会发生不同程度的变化［2］。目前，关于研究肠道内微生物菌群变化对HIV感染者健康的影响，已成为一个热门的研究领域，其中很大的原因是HIV感染者的肠道微生物群体发生改变以后，导致与其相关的许多疾病的发生率增高，例如血脂异常、心血管疾病和慢性炎症等疾病。本文详细介绍了HIV感染后对肠道菌群的影响以及肠道微生物对HIV阳性宿主的影响的新进展。

1 肠道微生物

相当多的微生物在人体肠道内定植，它们的种类超过1 000多种，将近100万亿个，细胞总数高达1014，接近于人体细胞数总和的10倍［3］，每个人平均最少能有160种优势菌群［4］。在健康的人体肠道内，肠道微生物包括如下5个菌门：疣微菌门、放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门［5］。由于社会经济、年龄、地理和饮食等因素的影响，肠道微生物组成的差异很大［6⁃7］。肠道菌群数量众多、类别极其丰富，广泛参与到人体内的生理活动，对人们的健康产生非常重要的影响。肠道微生物群在内脏平衡中起关键作用，反过来影响各种临床结果。一般来说，肠细菌通过消化不溶性纤维，分解不同的营养元素或通过提供影响营养的重要代谢物来加工营养。在小分子水平上，肠道的一些微生物对小分子产生重要的前体，例如与心血管疾病相关的三甲胺⁃N⁃氧化和短链脂肪酸，这些物质既对肠黏膜免疫系统发挥重要的免疫调节作用，又为肠细胞提供能量；此外共生生物体在调节层状蛋白T细胞区域的发育和活化过程中起着重要作用。因此人体肠道是宿主⁃微生物相互作用的关键部位，肠道微生物与宿主和外环境间存在着相互依赖相互制约的关系。当这一平衡系统受到破坏，肠道微生物便会在数量、种类和定位上出现异常改变，进而引某些病理变化甚至出现患病。

2 HIV感染对肠道微生物的影响

HIV感染人群的相关研究虽然有许多局限性，但仍在HIV感染者和未感染者的肠道微生物群体中发现许多可重复的差异。研究［8］表明，HIV感染或其他疾病状态的患者均有某些微生物组成的改变。

2.1 HIV感染对益生菌类微生物的影响益生菌是定植在人体胃肠道内，具有改善宿主微生态平衡、发挥有益作用的一类活性有益微生物的总称［9］。主要作用是通过调整宿主胃肠道内微生物的成份结构，激活宿主内源性微生物群。乳杆菌和双歧杆菌均是拟杆菌属的益生菌，能够帮助人体改善肠道健康和免疫功能［10⁃11］。在HIV感染者的肠道内经常会发现一些如绿脓假单胞菌和白色念珠菌等机会性病原体，但双歧杆菌和乳酸杆菌这两种菌群的检测水平就很低甚至没有。AIDS患者胃肠道功能的正常运行将会因为益生拟杆菌的减少而受到影响。

ZOETENDAL等［12］在早期的研究中发现，HIV阴性个体中同一个人的黏膜活检样本和粪便中的细菌差异很大。DILLON等［13］同样观察到依赖于抽样方法的分类群丰度与HIV相关的变化具有差异。然而，在所有采样平台中，类杆菌属的亚类或者种类的相对丰度与HIV相关的变化大体相似。此外，某些分类群（例如普雷沃菌属）的丰度与黏膜和全身炎症的标志物在黏膜样品强烈相关，而在粪便样品中不相关。这表明黏膜相关微生物组成可能与免疫系统有着更紧密的相互作用甚至影响免疫系统。来自末端回肠和右结肠的样品在HIV阳性受试者和HIV阴性对照之间最好区分［14］，肠道微生物组成可能因为肠道的分段而有所不同。

2.2 感染阶段对肠道微生物组成的影响HIV感染早期是感染后3～5 d的感染阶段（不可检测的病毒载量）和急性期（HIV可观察到的临床表现），伴随快速的病毒复制、强烈的免疫应答、免疫破坏、病毒多样化和CD4细胞计数大于 200 细胞/μL［15⁃16］。在此阶段就观察到非典型的微生物，因此感染阶段对微生物组成的研究至关重要。

在某项研究中，对比健康人群，由于AIDS患者的肠道相关淋巴组织中CD4+T细胞消耗和免疫激活水平变化，导致其肠道内存在较高水平的肠杆菌和细菌类微生物［17］。GORI等［18］观察到白色念珠菌和绿脓杆菌等病原菌的种类丰度过高也会出现在HIV感染早期阶段。这些病原菌（白色念珠菌、绿脓杆菌等）的存在表明HIV感染者更容易被感染［19］。像能够增强肠道免疫功能的双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌种，它们更倾向于感染调节免疫系统的病原，所以在未经治疗的AIDS患者的粪便中这些菌群的检测水平相对较低［18，20］。在一些涉及其他早期HIV感染者的研究中，无论治疗与否，已经观察到病原体和共生微生物相对于病毒载量的比例发生变化［21⁃22］。VUJKOVIC CVIJIN等［22］研究发现，与治疗的受试者相比，未治疗的HIV阳性受试者中肠杆菌科和类杆菌类分别有着明显的富集和消耗，这些受试者表现出与HIV-（健康对照）或HIV+（感染的）相似的细菌组成。

3 肠道微生物在HIV感染中的作用

通过以往的研究，人们普遍认为HIV主要存在于人体血液里。但近年来，美国科学家在临床上证实了大约80%的HIV存在于人体肠道组织内，而血液内的HIV病毒载量少之又少，因此肠道才是HIV感染的重要部位。因为人体肠道是淋巴细胞、淋巴结和淋巴组织最丰富的地方，再加上HIV进人人体后攻击的主要目标是淋巴细胞，所以肠道聚集了非常多的HIV，所以说肠道是AIDS患者真正的毒库［23］。根据临床表现，大部分HIV感染者都患有胃肠道疾病，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，其中腹泻最常见。

3.1 肠道微生物多样性对HIV感染免疫状态的预测能力近些年来，由于高通量测序等一系列生物技术的不断进步，微生物群落在人体健康和疾病状态下的表征逐渐被人们所了解。微生物在HIV感染发病机制中的作用逐渐成为学者研究的热点。多个器官正常微生物群落的破坏可以影响HIV感染的进展与传播。多项研究［24⁃25］表明微生物在HIV的传播和发病机制中有着决定性的作用。肠道相关淋巴组织是人体重要的免疫系统网络组成部分，可维持胃肠道黏膜的完整性。在HIV感染的早期阶段，肠道相关淋巴组织中超过60%的CD4+T细胞受损，进而导致了黏膜免疫的结构和功能变化，这也恰恰证明了相关黏膜微生物群在HIV感染和进展中的重要作用。HIV⁃1型感染往往开始于肠道内CD4+T细胞被大规模的破坏，进而黏膜免疫结构和功能发生变化。

除了HIV病毒对CD4细胞选择性靶向和耗竭具有贡献外，肠道微生物的改变可能会进一步影响肠道的Th细胞亚群相关免疫稳态。这是因为共生细菌在调节具有抗炎性质的T细胞和能产生炎性细胞因子的Th17细胞之间的正常平衡中起重要作用。一项研究无菌小鼠的结果表明，分节丝状菌（常见于回肠末端）被证明对Th17细胞的发展是必要的［26］。此外，小鼠肠道内的梭状芽孢杆菌具有聚集调节性T细胞的作用［27］。

3.2 微生物移位对HIV感染的影响肠道微生物移位主要发生在小肠，通常指肠道微生物及其化合物从肠腔移位进入肠系膜或其他肠外器官［28］。肠道微生物移位进入循环系统激活自然杀伤细胞和巨噬细胞释放炎症因子，如白细胞介素8、肿瘤坏死因子α、转化生长因子β等，肠上皮细胞间的紧密连接蛋白的黏连作用被破坏，损害肠黏膜屏障功能，进而导致循环系统中的微生物遗传物质片段及其代谢产物增多，并发多种复合型炎症感染［29］。HOPPER等［30］研究肠道中单个菌群的功能，结果表明某些细菌的代谢产物可以干扰宿主对营养物质的正常代谢功能同时高度活化机体免疫反应，如诱导肠道调节性T细胞的扩增。正是因为免疫系统的高度活化，HIV对肠道CD4+T淋巴细胞的感染速度明显加快，肠道菌群屏障黏膜的损伤率也得到提高，进而促使了肠道微生物移位在AIDS患者体内的发生，最终影响疾病的发展进程。

BRENCHLEY等［31］也发现，HIV感染阶段的免疫系统由于胃肠道微生物移位的增加而被活化，继而影响HIV患者病情的进展。同时，被致病性的SIV（猴免疫缺陷病毒）感染的恒河猴存在微生物移位和免疫系统激活，而未被感染的黑白眉猴即便是具有了高病毒载量和高度的免疫活化，它的血浆内细菌脂多糖（菌群移位的定量指标）含量并没有升高，即未发展为AIDS。对比感染致病性SIV与未被感染的动物，由于后者自身肠道黏膜保持了相对完整性，才未受菌群移位和免疫活化的影响。这也恰恰说明了菌群移位在HIV感染后的病情进展以及预后中都有比较重要的作用。因此，AIDS的发展进程取决于自身肠道黏膜免疫系统的完整性以及重要部位中CD4+T淋巴细胞的数量。

HIV感染者体内CD4+T淋巴细胞的消耗会被微生物组分直接影响。最近的研究通过使用体外模型来描述人体共生微生物以及他们如何影响HIV⁃1感染复制和固有层CD4+T细胞消耗人类固有免疫细胞之间的相互作用。在随后的研究中，DILLON等［32］在HIV感染个体的体外结肠活检培养中发现黏膜细菌增强了HIV复制。通过微生物暴露后增加的黏膜HIV⁃1复制和凋亡性CD4+T淋巴细胞死亡，进一步揭示了在HIV感染初期，微生物移位如何对病毒的发病机制的发挥作用。

4 展望

综上所述，人类肠道是宿主⁃微生物相互作用的关键部位，任何过程的干扰都有重要的临床意义。疾病会特异性地影响肠道微生物的活性、代谢组成及代谢方式。HIV感染后导致人体肠道黏膜受损，上皮屏障遭到削弱，进而影响肠道免疫系统。同样，肠道微生物受到严重影响后改变细菌群落，此结果将直接或间接地在HIV进展中起着至关重要的作用。因此通过对HIV感染者体内肠道微生物的种类、数量、定位的研究，可以为以后深入研究肠道微生物变化在HIV感染和AIDS的预防和治疗中的作用方式提供可靠依据。虽然目前关于肠道微生物与HIV感染之间关系的研究比较多见，但是关于HIV感染与病毒、真菌、古细菌等其他肠道微生物关系的研究很少，所以今后可以考虑往这几个方面进行研究，以达到更好的预防控制AIDS的目的。

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