针刺治疗支气管哮喘机制的研究进展

李孟媛,王朝辉,王洪峰



针刺治疗支气管哮喘机制的研究进展

李孟媛,王朝辉,王洪峰

(长春中医药大学,长春 130000)

对近10年针刺治疗支气管哮喘的实验及临床研究进行分析整理。实验及临床研究常选用外周血清进行检测,经检测发现针刺可以改善肺的通气功能、抗炎、提高免疫机制及调节神经-内分泌网络,从而达到改善支气管哮喘症状的目的。针刺疗法治疗支气管哮喘日益受到重视,且在临床机制的研究也逐渐深入,为临床治疗提供明确的治疗方案与理论依据。

针刺疗法;哮喘;机制;综述

哮喘是一种非感染性的慢性疾病,全世界各个年龄段的人都容易发生此病[1]。由于近几十年来哮喘的流行率、发病率和死亡率不断上升,哮喘已经被认为是最具有重大公共卫生意义的疾病[2-3]。尽管目前包括抗炎和肌肉松弛药物在内的对抗性治疗可以提供暂时的症状缓解,但它们不能阻止哮喘的自然病程[4]。按照中医药药理学研究,针刺目前已经成为治疗支气管哮喘的主要手段[5-7],并且可以改善人体的健康状况[8]。针刺具有历史悠久、疗效高、且不良反应小的特点,已经越来越受到人们的重视[9-11]。近几年,针刺治疗支气管哮喘的临床机制研究以日益深入,对临床治疗哮喘具有较高的指导意义。

1 改善肺通气功能

支气管哮喘患者肺功能紊乱主要原因是因为急性气流受限和气道高反应性,临床观察发现针刺可通过对机体的调节作用促进炎症病理的改善,减少哮喘的发作,因此防治哮喘的主要方法之一是改善肺的通气功能。目前,反映肺功能的监测指标较多,如第1秒最大呼气率(FEV1%)、第1秒末用力呼气量(FEV1)、最大呼气流量(PEF)、最大呼气流速(PEFR)、用力肺活量(FVC)、FVC在25%时最大呼气流速(V25)等[12]。

Dabbous OA等[13]旨在评估低水平的激光刺激穴位对儿童哮喘改善的有效性。将48例哮喘患者细分为激光治疗组和激光对照组,治疗组采用直接接触式低能量激光针刺疗法对特定中医针刺支气管哮喘的穴位进行针刺治疗,对照组采用假激光针刺进行治疗,通过记录哮喘控制,肺功能和EBC一氧化氮的水平,对两组进行激光针刺干预前后的评估。激光治疗组的呼气凝血FENO浓度显着下降(＜0.001),肺功能参数明显升高(＜0.001)。说明该方法能有效改善哮喘患者的肺通气功能。张文彭[14]在给予治疗支气管哮喘药物的基础上,同时进行宣肺健脾益肾针刺治疗,选取曲池、列缺、鱼际、内关、足三里、三阴交、太溪等穴位,以平补平泻手法进行针刺,与应用抗哮喘药物治疗的患者进行对照,结果发现治疗组针刺后FEV1%、PEF、FEF25%～75%、FEV1/FVC均显著增高,效果明显优于药物治疗组,表明针刺联合药物治疗能够明显改善哮喘患者肺功能及小气道通气功能障碍。Li W等[15]通过观察电针肺俞穴治疗急性发作期支气管哮喘患者的疗效,结果表明电针和口服茶碱缓释片(舒氟美)两组临床症状缓解无显著性差异,但肺功能相关指标如PEF、FEV1、FEV1%等组间比较电针组改善优于对照组。

2 控制炎症反应

气道的慢性炎症是哮喘的主要发病机理,支气管哮喘的本质为慢性气道炎性反应,有多种炎性反应细胞、炎性介质和细胞因子参与其炎性反应过程。根据研究表明针刺对其炎性反应过程起到一定的控制作用。

2.1 炎性细胞

研究证据表明哮喘中有大量炎性细胞存在[16-17],主要涉及的炎性细胞有嗜酸性粒细胞(EOS)、肥大细胞和T淋巴细胞等,其中能合成和释放多种炎性介质,引起气道炎症、上皮细胞损伤、微血管渗漏及植物神经功能紊乱[18]。EOS是引起气道变应性炎症(AAI)、气道高反应性(BHR)和迟发性哮喘反应的关键细胞之一。吴兆利等[19]将正常SD大鼠诱导为哮喘模型,取眶静脉血检测EOS,发现SD大鼠模型比单纯哮喘模型外周血炎性细胞的聚集更多,以针刺双侧足三里为主要穴位,EOS分别比相应的模型组数值显著下降,表明针刺“足三里”可以减少外周血EOS的聚集,从而抑制炎性反应的发生。Wu ZL等[20]通过观察针刺足三里治疗大鼠哮喘和脾虚型哮喘的疗效差异,探讨其治疗机制。根据SD大鼠的体重将它们随机分为五组进行实验,结果显示针刺足三里能调节哮喘和脾虚型哮喘状态下Fas mRNA和Bcl-2 mRNA表达紊乱,促进EOS凋亡,从而抑制哮喘炎症反应的发展,说明针刺足三里对脾虚哮喘EOS相关基因的调控具有一定的优势。

2.2 炎症介质

针刺对支气管哮喘的作用与控制炎症介质的激活和释放有关,炎症介质主要包括组胺、白细胞三烯、前列腺素及血小板活化因子,可导致气道高反应性,直接或者间接引起支气管平滑肌痉挛、气道黏膜水肿和气道炎性损伤。有学者[21]将豚鼠随机分为空白组、模型组、针刺组,对针刺大椎治疗哮喘的时效性进行初步探讨,由于血清中IgE与受体结合能释放多种炎症介质,针刺大椎穴可使致敏豚鼠升高的血清总IgE含量明显下降,提示针刺能明显降低炎性介质的释放。

2.3 细胞因子

细胞因子在治疗支气管哮喘的发病过程中也起到关键性的作用,免疫和炎症细胞之间的复杂相互作用释放的细胞因子被认为是气道阻塞的关键介质。许多Th2细胞衍生的细胞因子IL-4、IL-5和IL-13具有刺激上皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的潜能,这将有助于气道高反应性和重塑[22-24]。目前对于可引起哮喘病理变化的细胞因子研究主要集中在白介素(IFN)、干扰素(IL)、集落刺激因子(CSF)和肿瘤坏死因子(TNF)等。Th1/TH2细胞因子在基因表达的调节异常在哮喘的发生机制中起到关键性的作用,Th2在呼吸道变态反应性疾病的免疫病因学中起主导作用。IL-4、IL-5和IL-10为Th2淋巴细胞及EOS的主要细胞因子。TNF是哮喘发生发展过程中的关键启动因子,对于气道来说是强而有力的刺激剂,可诱发细胞因子的产生,引起炎性反应细胞的趋化、黏附和释放炎性介质,从而导致气道的炎性反应[25]。

3 提高免疫功能

针灸可有效防止哮喘[26]，研究表明针灸与调整机体的免疫功能、植物神经功能状态,抑制细胞因子的活性水平密切相关[27]。针刺参与了免疫应答和类固醇激素基因表达的有效调控[28]。研究证明,针刺防治哮喘的机理主要是促进嗜酸性粒细胞凋亡、调节Th1和Th2细胞亚群平衡、调节机体免疫球蛋白(IgE、IgG、IgA等)的表达水平,从而改善机体免疫功能,达到防治哮喘的效果[29］。支气管哮喘是由免疫球蛋白IgE诱导的变态反应,抗原通过抗原递呈细胞激活T细胞→活化的辅助T细胞(Th2细胞)→白细胞介素(IL-4,5,10,13)进一步激活→B细胞,后者合成IgE;IgE结合于肥大细胞、嗜酸性粒细胞表面的IgE受体;当变应原再次进入体内时与IgE交联→细胞合成并释放多种活性介质→效应器反应,平滑肌收缩,黏液分泌增加,血管通透性增高,炎症细胞浸润。炎症细胞在介质的作用下又分泌多种介质,使气道病变加重,炎症细胞浸润增加。

最近的研究表明,Th17细胞与中度和严重哮喘表型的Th17细胞因子增加有关[30]。张伟等[31]将SD大鼠随机分为正常组、模型组、药物组与悬灸组。悬灸组悬灸肺俞、脾俞、肾俞、膻中等穴位。统计各组支气管肺泡灌洗液(BALF)白细胞计数与分类,流式细胞术检测脾及外周血辅助性T淋巴细胞17(Th17)含量,酶联免疫法检测BALF中的白介素17(IL-17)含量,免疫组化法及免疫印迹法检测右肺下叶维甲酸关孤儿受体g的胸腺异构体(RORgt)蛋白的表达水平,PCR法检测RORgt mRNA的表达水平。结果表明,悬灸可以通过抑制RORgt转录因子表达,下调炎性反应因子IL-17含量,降低气道内中性粒细胞水平,从而达到减轻中性粒细胞哮喘炎性反应的作用。Yang YQ等[32]通过研究针刺治疗过敏性哮喘患者的临床和免疫机制调节作用,选取GV14、BL12、BL13穴位进行针刺治疗,隔天进行一次针刺,一周3次,共进行5周。通过RIA测量血浆中皮质醇的水平。通过ELISA检测血清中的总IgE。流式细胞仪检测外周血中CD3﹢,CD4﹢,CD8﹢和IL-2R﹢T淋巴细胞的数量。用伊红染色计数外周血中嗜酸性粒细胞的绝对值和微分值。结果显示针刺治疗过敏性哮喘患者外周血CD3﹢,CD4﹢,CD8﹢T淋巴细胞明显增多,针刺对变应性哮喘患者的黏膜和细胞免疫具有调节作用。Xie Y等[33]将180例支气管哮喘患者随机分为针刺治疗组与西药对照组,针刺组针刺大椎、肺俞、膻中、定喘、间使、支沟、太溪和足三里,10日为1个疗程,共治疗4个疗程。观察两组患者治疗前后免疫球蛋白IgG、IgM、IgE;外周血T淋巴细胞(CD3﹢),辅助性T淋巴细胞(CD4﹢),抑制性T淋巴细胞(CD8﹢)等指标,比较两组的临床疗效。临床治疗结果显示采用温阳益气针刺法能有效控制慢性持续期症状,调节免疫功能,效果明显优于西药治疗组。

4 调节神经-内分泌网络

在中医学理论中,针刺治疗哮喘的机制为缓解气道痉挛,改善通气功能。在西医学方面,针刺治疗支气管哮喘的机制仍在进一步深入研究。涉及到动物和人类的研究表明,针刺对哮喘患者的免疫系统有一定的调节作用。免疫细胞上有接受激素和神经递质刺激的受体,具有免疫调节作用,同时接受下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的调节。下丘脑-垂体-肾上腺轴是人体神经内分泌系统的重要组成部分,是调节人体功能不可缺少的部分。许多支气管哮喘患者长期使用肾上腺皮质激素导致该轴的神经内分泌功能紊乱。Wei Y等[34]通过评价针刺对OVA诱导的小鼠哮喘模型中气道炎症和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性的调节作用。结果表明,HPA轴活动也受针刺的调节,包括促进促肾上腺皮质激素和血浆中皮质醇的分泌,减轻气道炎症,调节HPA轴和免疫功能的OVA诱导的小鼠哮喘模型,说明针刺治疗气道炎症和对HPA轴活动调节具有重要作用。

P物质是广泛分布于细神经纤维内的一种神经肽,可引起神经支配区血管扩张,通透性增加,血浆蛋白外渗等神经源型炎症反应。王燕等[18]通过实验发现针刺疗法可降低哮喘患者血清内P物质含量,对支气管哮喘的治疗,尤其是对于改善激素全身性疗法产生的HPA轴的抑制具有重要意义。

随着NO研究的不断发展,神经源性炎症成为探讨哮喘发病机制的一种新方法。邓同乐等[35]通过观察针刺肺俞穴对过敏性哮喘豚鼠血清和肺泡灌洗液中的NO变化,揭示了针刺对哮喘局部肺组织起针对性的平喘作用,且针刺的平喘作用与NO有密切关系,使哮喘持续时间缩短,研究显示针刺对NO的调节可能是通过调节神经内分泌网络实现。

5 讨论

随着医学的不断进步,支气管哮喘的临床症状虽然得到了很好的控制,但根治较难,随着糖皮质激素的长期使用,不仅会引起机体神经网络功能紊乱,而且其产生的不良反应也愈加明显。几千年来,包括中国、日本和韩国以及东南亚等国家认为针刺是治疗某些疾病的首选方法[36]。极大多数中医学者认为针刺在控制哮喘症状方面是有效的[37］,可以作为常规治疗支气管哮喘的疗法[38-39]。目前随着世界卫生组织(WTO)对针刺治疗哮喘的支持及各国对针刺的广泛接受,针刺在治疗哮喘的作用机制的研究上日益深入,尽管目前药物治疗和更新的方法已经成为控制哮喘的普遍疗法,但是针刺疗法已经被证实可以用于帮助哮喘患者起到症状控制和改善生活质量的作用[40-41]。针刺治疗哮喘具有其他疗法无可比拟的优势,其能够改善气道通气功能,缓解平滑肌痉挛,调整阴阳平衡,改善患者体质,还能逐步减轻症状,减少发作次数。

综上所述,对于针刺治疗支气管哮喘的临床机制则主要从改善肺的通气功能、抗炎、提高机体免疫力、调节神经-内分泌网络等各个方面入手,是通过多途径、多水平、多环节及双向调节等途径来完成的。哮喘的发作机制相对复杂,随着对疾病研究的日益深入,许多新的理论不断被发现,Treg/Th17的提出,为针灸治疗哮喘提供了更广阔的思路和研究依据,为其在免疫学机制的研究提供了新的思路方法[42]。但在今后的研究中应该着重以下几个方面,第一,将支气管哮喘分型,以确定客观的实验指标为依据,讨论针刺治疗各型哮喘的特定治疗方案;第二,对穴位的特异性进行研究,确定治疗哮喘的最佳选用穴位;第三,利用目前最先进的研究技术和详细的研究方案,进一步揭示针刺治疗哮喘的临床作用机理;第四,针对哮喘患者的发病阶段不同,制订相应的治疗方案及评定标准。

[1] The Global Asthma Report 2014. Auckland, New Zea- land: Global Asthma Network, 2014.

[2] Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ,. Global strategy for asthma managemet and prevention: GINA executive summary[J]., 2008,31:143-178.

[3] Legatzki A, Rösler B, von Mutius E. Microbiome diver- sity and asthma and allergy risk[J]., 2014,14(10):466.

[4] Fang CJ. Corrigan, and S. Ying, The treatment targets of asthma: from laboratory to clinic[J]., 2008,7(2):119-128.

[5] 张文彭.宣肺健脾益肾针刺法对支气管哮喘患者肺功能与心率变异性即刻效应的影响[J].中国中医基础医学杂志,2004,10(9):47-49.

[6] 蔡志红,常凤芹,董宇翔,等.针刺单穴清喘穴治疗支气管哮喘急性发作期[J].中国医药学报,2003,18(6): 380-381.

[7] 宋天云,惠萍,李影捷,等.针刺配合隔姜灸治疗支气管哮喘急性发作期临床观察[J].中国中医急症,2016,25 (3):512-514.

[8] Marino LA, Shen J. Characteristics of complementary and alternatie medicine use among adults with current asthma, 2006[J].2010,47(5):521-525.

[9] 王刚,崔学超.针刺治疗支气管哮喘研究进展[J].中国呼吸与危重监护杂志,2013,12(4):416-422.

[10] 苏秀贞,聂坤.三伏穴位贴敷与三伏针刺治疗缓解期支气管哮喘对比研究[J].上海针灸杂志,2013,32 (8):636-637.

[11] 张昶,谭程,王军,等.基于“肺与大肠相表里”理论观察针刺对支气管哮喘患者外周血EOS、ECP的影响[J].上海针灸杂志,2013,32(5):321-324.

[12] 张文彭.针刺对支气管哮喘患者临床症状与肺功能的影响[J].中国针灸,2006,26(11):763-767.

[13] Dabbous OA, Soliman MM, Mohamed NH,. Evalu- ation of the improvement effect of laser acupuncture biostimulation in asthmatic children by exhaled inflam atory biomarker level of nitric oxide[J]., 2017,32(1):53-59.

[14] 张文彭.宣肺健脾益肾针刺法对不同程度支气管哮喘患者心率变异性与肺功能的影响[J].针刺研究,2007, 32(1):42-48.

[15] Li W, Tan L, Miao LY,. Effect of electro- acupuncture of BL 13 on symptoms and pulmonary function in asthma[J]., 2010, 26(1):4-8.

[16] Brightling CE. Eosinophils, bronchitis and asthma: patho- genesis of cough and airflow obstruction[J]., 2011,24(3):324-327.

[17] Nair P. What is an “eosinophilic phenotype” of asthma? [J]., 2013,132(1):81-83.

[18] 王燕,刘艳艳,杨永清,等.针刺治疗支气管哮喘的实验研究进展[J].甘肃中医,2006,19(5):40-42.

[19] 吴兆利,刘自力,张庆荣.针刺足三里对脾虚哮喘大鼠外周血嗜酸粒细胞计数的影响[J].中华中医药学刊, 2007,25(4):751-752.

[20] Wu ZL, Li CR, Liu ZL,. Effects of acupuncture at “Zusanli” (ST 36) on eosinophil apoptosis and related gene expression in rats with asthma[J].,2012,32(8):721-725.

[21] 虞跃跃,樊志忠,崔建美.针刺治疗哮喘作用机制的研究进展[J].中国民族民间医药,2015,24(1):

47-48,50.

[22] Dougherty RH, Sidhu SS, Raman K,. Accumulation of intraepithelial mast cells with a unique protease phenotype in T(H)2-high asthma[J]., 2010,125(5):1046-1053.

[23] Klemm E, Deutscher A, Mösges R,. Periostin: a novel component of subepithelial fibrosis of bronchial asthma downstream of IL-4 and IL-13 signals[J]., 2006,118:98-104.

[24] Woodruff PG, Modrek B, Choy DF,. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma[J]., 2009,180:388- 395.

[25] 邬继红,马惠芳,袁红,等.不同针刺频度对致敏豚鼠血清总IgE影响的实验研究[J].针刺研究,2006,31(3): 303.

[26] 谢怡琳.针灸治疗支气管哮喘临床及研究进展[J].辽宁中医药大学学报,2011,(1):201-204.

[27] Li XM. Effect of needling Dazhui(GV 14)on the immune Function of asthmatic guinea pigs[D]. Beijing: Beijing University of Chinese Medicine, 2003:10-14.

[28] Yin LM, Jiang GH, Wang Y,. Use of serial analysis of gene expression to reveal the specific regulation of gene expression profile in asthmatic rats treated by acupuncture[J]., 2009,6(16):46.

[29] 于璐,张燕,陈程,等.针刺防治哮喘的免疫调节机制研究进展[J].长春中医药大学学报,2010,26(4):615- 617.

[30] Newcomb DC, Peebles RS Jr. Th17-mediated inflamma- tion in asthma[J]., 201,25(6):755- 760.

[31] 张伟,尧斌,程慧明,等.悬灸治疗中性粒细胞哮喘的细胞免疫学机制研究[J].针刺研究,2017,42(5):384- 387.

[32] Yang YQ, Chen HP, Wang Y,. Considerations for use of acupuncture as supplemental therapy for patients with allergic asthma[J]., 2013,44 (3):254-261.

[33] Xie Y, Wan W, Zhao Y,. Impacts on asthma at persistent stage and immune function in the patients treated with acupuncture for warming yang and benefiting qi[J]., 2015,35(11): 1089-1093.

[34]Wei Y, Dong M, Zhong L,. Regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity and immunologic function contributed to the anti- inflammatory effect of acupuncture in the OVA-induced murine asthma model[J]., 2017,636:177- 183.

[35] 邓同乐.针刺对哮喘豚鼠血清及肺泡灌洗液中NO水平的影响[J].云南中医学院学报,2002,25(3):5-7.

[36] Medici TC, Grebski E, Wu J,. Acupuncture and bronchial asthma: a long-term randomized study of the effects of real versus sham acupuncture compared to controls in patients with bronchial asthma[J]., 2002,8(6):737-750.

[37] Yu L, Zhang Y, Chen C,. Meta-analysis on ran- domized controlled clinical trials of acupuncture for asthma[J]., 2010,30(9):787-792.

[38] Carneiro ER, Xavier RA, De Castro MA,. Electroacupuncture promotes a decrease in inflammatory response associated with Th1/Th2 cytokines, nitric oxide and leukotriene B4 modulation in experimental asthma[J]., 2010,50(3):335-340.

[39] Knoeller GE, Mazurek JM, Moorman JE. Complementary and alternative medicine use among adults with work- related and non-work-related asthma[J]., 2012, 49(1):107-113.

[40] Akinci AC, Zengin N, Yildiz H,. The complementary and alternative medicine use among asthma and chronic obstructive pulmonary disease patients in the southern region of Turkey[J]., 2011,17(6):571- 582.

[41] Shen J, Oraka E. Complementary and alternative medi- cine (CAM) use among children with current asthma[J]., 2012,54(1):27-31.

[42] 龚臣,邓静敏.Th17/Treg在支气管哮喘发病机制中的作用及研究进展[J].中华哮喘杂志(电子版),2013,7 (3):41-45.

Research Progress on the Mechanism of Acupuncture Treatment of Bronchial Asthma

130000,

The experimental and clinical studies of acupuncture treatment of bronchial asthma published in the recent ten years were analyzed and arranged. Peripheral blood serum has often been used in the experimental and clinical studies and the detections have found that acupuncture can improve the pulmonary ventilation, anti-inflammation and immunity, and regulate the neuroendocrine network, so as to achieve the goal of attenuating the bronchial asthma symptoms. Acupuncture therapy has been attracting more and more attention in the treatment of bronchial asthma and its mechanism research has also been going deeper, to provide a specific treatment protocol and theoretical evidence for the clinic.

Acupuncture therapy; Asthma; Mechanism;Review

1005-0957(2018)10-1116-05

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2018.10.1116

2018-03-20

国家重点基础研究发展计划项目(2014CB543101);国家自然科学基金项目(81173344)

李孟媛(1992—),女,2016级硕士生,Email:lmylixiaoquan@163.com

王洪峰(1971—),男,教授,博士生导师,博士,Email:ccwhf@126.com